凝血四项都正常？别错过低VWF与VWD！

前言：

血管性血友病(von Willebrand discase，VWD)是最常见的遗传性出血性疾病，患者von Willebrand因子(von Wille-brand factor，VWF)基因突变导致血浆VWF数量减少或质量异常。VWF由血管内皮细胞与巨核细胞合成。VWF的主要作用：①与血小板膜糖蛋白(GP)Ib-Ⅸ-Ⅴ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板黏附至血管损伤部位；②作为FⅧ的载体，具有稳定FⅧ的作用。

案例经过：

患儿，男，3岁，以“鼻出血”为主诉就诊于我院儿科门诊。

实验室检查结果：白细胞计数与分类：11.01×10⁹/L、中性粒细胞71%、淋巴细胞24%、异型淋巴细胞5%；血红蛋白114g/L；血小板276×10⁹/L。患儿三次凝血功能检查结果PT、APTT、FIB均在正常参考值范围内，出血原因不明。医生追加患儿VWF抗原测定以及Ⅷ活性测定，VWF为30%（50～160%），Ⅷ活性104%（60～150%）。为进一步明确患儿病情，对患儿的父亲进行病史采集以及临床检查，发现患儿父亲也有出血病史，同时检验凝血功能试验与VWF抗原水平，发现VWF水平仅为4%，Ⅷ活性为23%，远低于患儿水平，但凝血四项结果正常。

图1.患儿凝血检查结果

图2.患儿VWF抗原测定以及Ⅷ活性测定结果

图3.患儿父亲凝血检查结果

图4.患儿父亲VWF抗原测定以及Ⅷ活性测定结果

至此，患儿具有明确的出血病史以及出血性疾病的家族史，且VWF抗原水平低于正常水平，高度怀疑低VWF血症或者VWD。为明确VWD诊断并排除其他出血相关疾病，患儿需要进行VWD分型诊断实验。

讨论：

血管性血友病发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）基因突变，导致血浆VWF数量减少或质量异常。如果血浆VWF水平低于30IU/dL，同时有显著的出血症状，定义为1型VWD。相比之下，如果血浆VWF水平在30～50IU/dL，定义为低VWF病，这样的患者表现的出血症状不尽相同，VWF基因可能也未发生变化，相关的止凝血实验室检查也可以未见异常。低VWF与1型VWD之间的区别见表5。

国外报道VWD发病率约为千分之一，是临床上最常见的一种遗传性出血性疾病，VWD的患者往往会出现家族中父母、兄弟姐妹同时得病的情况，而且平均发病年龄偏低，误诊率高。一旦发病患儿与家长都承受着巨大的精神痛苦和出血风险，所以临床上及时有效地早期诊断显得尤为重要。

与家族遗传相关的低VWF则更为常见，在人群中的发病率大概为1%，所以低VWF血症很可能是出血的一个流行性因素，其重要程度甚至超过了某些疾病。

图5.低VWF与1型VWD之间的区别

临床上，有很多由低VWF引起的、具有轻中度的出血症状的患者都未能得到准确的诊断与治疗。这些患者的实验室指标除了VWF水平偏低以外，其他的结果包括凝血四项并无明显的异常。而一些独立研究也证实，一些低VWF患者可能没有其他可检测到止凝血异常。这都给临床诊断疾病带来了不小的困难。

本文病例中患儿及患儿父亲都有出血病史，然而，父子二人实验室检查血小板数量及功能、凝血四项均未发现异常，这样的实验室检查结果往往给临床医生的诊断带来不小的困难与困惑。在这种情况下一定要考虑到患者是否为VWD或者低VWF。此时医生需要及时检查患者VWF抗原、活性水平和FⅧ活性，仔细询问患者个人与家族的出血病史。而在VWD诊断中，后者甚至比前者更为重要。

参考文献：

1.血管性血友病诊断与治疗中国专家共识(2012年版).中华血液学杂志，2012,33（11）：984-984.

2.Michelle Lavin and James S. O’Donnell. How I treat low von Willebrand factor levels. Blood. 2019;133(8):795-804.