【冯仁丰】临床检验的常规检验结果是否必须引入不确定度？2 ...

冯仁丰

最近，有文献专门介绍当今需要大家认识的准确度、正确度、精密度等的词语的意义中,Antonio Menditto[10]等为了使读者更好地理解，用图表示了这些术语的关系（图1）。其实，这个图最早在上世纪的90年代就出现过，只是没有引起大家的关注。在图中，作者将表示结果总误差与不确定度联系在一起。

李慎安在书^[6]中,讲到不确定度概念在发展中曾经采用过的定义：“（1）由测量结果给出的变成了的估计值中可能误差的量度。（2）表征被测量的真值所处量值范围的估计。”

以上，特别是（2）在我国1991年第一次修订的JJG1001-91《通用计量名词及定义》中就是如此。这（1）、（2）两个定义从传统概念上来说，与目前给出的定义是一致的。但是，它们着眼于不可知的量即测量结果的误差与被测量的真值（不是它的估计值），从而不具有可操作性而被放弃。不论是采用上述的（1）还是（2），亦或现在的定义，这三个定义中的哪一个不确定度的概念，不确定度的表达形式也是一致的。可以这样认为，从便于理解来说，未必不可以用（1）或（2）的概念，但应注意，不能把（1）或（2）作为定义来对待。因为测量不确定度是测量结果质量的定量表达，而不能立足于不可知量”。这些解释的内容让人容易理解误差和不确定度的关系，它们其实很近，只是在不同场合下严格的正确应用上有差别。

图1  误差类型、定量性能特性和它们定量表达的关系

三、不确定度与误差的正确应用

1.不确定度是表示报告结果值不确切或不可靠性的良好方式。

非常重要的是，提出使用不确定度的目的是为了体现分析测量报告值具有的质量。从科学角度上，对某标准物质确定内含被测量的值必须采用分析实验手段，即使实验过程的设计非常完美，但是一定有误差，使各个重复或再现的测量结果间尽管很接近，实际是不同的。采用了统计手段处理归纳，即使用平均值报告结果，再用相同的方法技术和过程测量相同的样品，结果还是有差异，这是事实。因此，客观地说明报告值的同时，附上该值可能的不确定性，即不确定度，是人们对计量值的全面认识的反映。问题是为什么不用误差，却采用不确定度？其实这是说明问题的两个方面。不确定度表示的导则强调报告值本身，它们具有的不确定性难以用什么误差来描述。而且，在对各类误差的定义在世界上实现国际化后，发现更难以用误差来表示这个不确定性的含义。例如，随机误差（random error）的定义被修改为：测量结果与在重复条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果得平均值之差，可以表述为：

因为不确定度的本质就是标准差、标准误差，因此，不确定度值越小，说明报告值可能的变异越小，则报告值越可靠，质量越好；反之亦然。

2. 是否有了不确定度，以后误差就不用了？

这是错误的认识。前面已经强调了，计量参考系统在报告结果的完整性时，统一采用不确定度表示不确定性。从来没有、也不会不使用误差了。误差和不确定度都重要，它们各自在不同的场合发挥作用。

为了确保分析测量的质量，全球普遍接受了质量管理的概念和行为^[15]。管理中的质量控制、质量评估等实际是对分析过程的误差管理、控制和评估。在国际认可的计量参考实验室，他们为了确保分析测量结果的质量，在误差控制和评估上的严密、完善，达到了完美的程度。所以，误差无处不在，对它的管理也永远不断。

只是，今后在表示结果不可靠性，采用误差描述时千万注意表示的方式。临床实验室自从有了误差的概念后，一直采用分析过程的质量控制方法控制分析误差；进行检测系统性能的评估时，坚持采用对误差的估计来反映误差的可能大小。例如，我们对随机误差的估计是采用标准差计算的。在了解随机误差的定义前提下，针对临床实验室的特点:

实际上，这样的做法并不和当今随机误差的定义有不一致的做法。注意：我们对所有的误差都是估计，不是真正的误差绝对量。

3. 不确定度的推广应用还有很长的路。

很有意思的是，至今国内（也许是全世界）的计量器械行业，它们提供的容量瓶、容量吸管等，区分它们质量等级的依然采用“允许误差”限值。不确定度表示的导则出台已经这么多年，为何计量部门直接管辖的计量器械不用不确定度表示产品质量？只能说明，要在每个领域实施不确定度的表示需要时日；更不要说临床实验室的报告。

四、临床实验室是否在患者检验结果上适合使用不确定度？

1. 清晰认识临床实验室检验的特点是回答是否的关键^[12-15]。

从历史上出现临床检验以来，这个行业就为患者出示检验结果，因而它属于分析领域。但是，不知是什么原因，它有两个最突出的特点：（1）对患者样品的任何要求检验的项目（被测量），实验室一般均只作一次就发出报告。（2）检验人员面对每天的各个患者样品，不知道究竟每个样品内需要检验的项目的可靠值是多少。而各个患者相同项目间的内含浓度跨度之大，无法预料。除了这两个特点外，所有样品来自各个患者，每个患者的疾病、生活习惯、采集样品前接受治疗、服用药物的状况、采集样品前的患者准备、样品的保存状况等等因素（分析前变异）无法予以良好控制，为检验结果的可靠性隐藏了许多未知因素。

另外，不确定度要求分析系统是对所有已知的系统误差进行了修正后，也即分析系统不存在任何已知系统误差的统计下，对样品进行分析。再则，实现最佳检验需要如前面介绍的德国参考实验室那样，犹如对每个样品的检验分析要专门做校准和质量控制，并且，几乎所有样品“享受”的是多次检验分析，取均值报告；而临床实验室只在认为可以的状况下，多天甚至几个月做1次校准，每天有两个控制品被检验在控制限之内，一天的控制算成功了；我们采用的检验分析技术或方法，只要在临床应用有价值，即使已知具有较大系统误差的检测系统，照样在应用；许多检验的技术和方法，如果像参考系统的那样，耗费的费用和发出报告的耗时等，根本无法使政府、医疗保险、医院接受……。因此，我们的检验结果只能“谦虚”地说：结果仅供参考。

与不确定度表示要求的前提相比，我们根本不是处于最佳状况下的测量，连这个前提都不存在，我们怎么能谈使用不确定度呢？所以，我认为临床实验室的现状不可能使用不确定度附于检验报告上。

2. 样品内含系统分析物的浓度分布大，也是不确定度无法实施的重大原因。

不确定度的实质是标准差或标准误差。因此，不要忘记：这个标准差或标准误差只是该样品分析物分析测量的平均值所有，不可通用。在参考实验室，他们只有少量的样品，在最佳统计下，分析人员可以对每个样品内分析物浓度（或其他量值）下的不确定度进行估计和出示报告。临床实验室每天应对成千上万的样品和检验的项目。各个样品内需要检验相同项目的含量范围分布如此之大，而每个检验只做一次就发出报告，根本无法对每个分析物浓度作出平均值和标准差的估计，所以，无法说出每个样品的不确定度为多少。

3. 现有的临床实验室不确定度的计算示例几乎缺如。

国际上正式提出不确定度的时间已经不短了，如果这个概念可以方便地在临床实验室实施，可以预料到今天有了许多报告。可惜，真正针对临床实验室现状、在自动分析仪上检验的不确定度，只有1篇文章^[11]。就是这篇文章提供的示例，也只能对样品分析物的一个浓度给予不确定度，对于浓度各异的情况只字未提。让人容易错误地理解，也许每个项目的不确定度是一个值。其他可以说都是理论来往，没有实质内容。

在诊断公司中，罗氏（Roche）公司对临床病人检验建议的不确定度，认为：长期检验的不确定度为：

式中的长期不精密度（s）要求在所有仪器等保养良好的前提下，对控制品使用了连续3批试剂进行的天间检测的不精密度。这个说法与前述的方差和一致。但是，使人模糊的是：这是谁的不确定度？是在什么分析物浓度下具有的？这个控制品的分析物浓度是否与校准品浓度一致？这些均未提及。

另外，罗氏（Roche）公司和希森美康（Sysmex）公司提供的不确定度资料，都是针对他们公司校准品说明书上，不确定度是如何计算出来的。无法用于临床实验室的常规工作。

4. 不确定度无法替代当今临床实验室开展的质量管理中对误差控制的要求。

使用误差概念于临床实验室已经有了很长的历史。不论在世界上的任何国家，互相交流质量管理时，一定是使用对误差的控制要求。2003年，美国对临床实验室管理法规的最终修改版[12]中，依然坚持使用对误差的管理和控制的说法，丝毫没有任何不确定度的字眼。

临床实验室每天对样品检验分析用的方法、技术和检测系统，尽管已经被实验室评估过，认可它们可以用于检验患者样品。这个认可的前提是确认该项目在某些临床有意义的决定水平下，它们引入的总误差在可接受的低水平，就可以了。临床实验室事实上做不到去“修正”已知的系统误差，只能采用分析过程的质量控制方法去监视，只要误差水平在允许限值（控制限）之内，患者检验结果报告可以发出。因此，临床实验室的检验质量就是以监视、控制误差水平为基础的。这些状况相信计量标准的制定人员是没有预料到的。所以，临床实验室每天在检验患者的时候，要实现检验质量的做法是不断了解误差的情况。

可以提及的是，从资料上可以了解到：国际临床化学联合会（IFCC）是同意了“测量不确定度表示”的导则，也同意了“量化分析测量不确定度指南（Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement）”。可是，IFCC并没有委派专家参与这些重要文件的编写，造成这些文件不适合临床实验室使用的后果。因为有了IFCC同意的前提，ISO 15189自然会提到：在必要和可能时，对报告病人结果时使用不确定度的结论。现今，临床是提出了需要不确定度了吗？没有！

国内已经通过ISO 15189的实验室，在回答不确定度的问题时，其实都是照搬了计量领域的示例。这样的认可实在意义不大。

五、我的观点

1. 不确定度的概念很重要，它在计量参考实验室中必须贯彻实施。对于促进全世界计量科学进步有着显著意义。

2. 国内正在积极筹建一些临床参考实验室。对于他们，应该进行不确定度的概念学习和实践。使他们在未来出示结果时体现质量价值。

3. 对于诊断产品的厂商，他们提供的校准品除了具有校准定值外，也必须具有该值的不确定度。

4．由于临床实验室的特点和严重缺陷，无法在患者检验报告中使用不确定度。加强实验室的质量管理，有着许多内容需要我们去努力。完全不必让广大检验人员忙于仅从高深的理论上去理解这些复杂而目前实际上根本不可能实行的概念。认真、踏实地做好每天的工作才是最重要的。

5. 欢迎临床实验室的同道和有关专家对我的看法提出不同意见。只有真正深入讨论下去，才会对这些内容有更深刻、准确的理解。

只有把世界上的先进理论和认识与临床检验的实际现状相结合，才能真正实现质量。邓小平的理论告诉我们：解放思想，实事求是。认识上要向前看，但是，首先是一定要坚持实事求是。

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