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广州上海失实无症状感染者数据从何而来——基于核酸检测准确性的分析 ...

归去来兮 2023-1-3 232人围观 杂谈


越秀山边

统计数据表明无症状感染者比例极高,这些数据主要来自于2022年上半年上海和下半年广州的疫情报告。但随着“科学防控优化20条”的彻底落实,全国各地出现大规模感染,重症率的情况暂时没有充分的数据评估判断,但轻症比比皆是。


实际观感的巨大差异,与全球数据的巨大差异,给人们造成了极大的混乱。问题到底出在哪里?


本文基于对核酸检测试剂性能的分析,试图对这个问题作出一些解释,认为:核酸检测准确性普遍地存在问题;如果完全抛开流调信息和基础症状,无差别地采用大规模全员核酸检测的方式进行新冠感染者筛查,可能引起大量的假阳性被认定为无症状感染者,导致失实的无症状感染者数据,进而造成对疫情形势的误判,影响防疫体系在现实中的有效性。

全国各地都在紧张应对奥密克戎的广泛感染,与之前多数人认为的“大号流感”不同的是,一旦自己中招,就备受煎熬和折磨。发热是最普遍的,肌肉酸痛、头痛、咽喉痛、腰痛、咳嗽、失去味觉等各种症状都频频出现,不少人持续十天、二十天也未见完全康复,即便康复也仍然觉得很容易疲劳。


人们的观感与之前所获得的媒体信息大相径庭。之前许多人得到的信息都是奥密克戎只是感染性强、而毒性并不大;统计数据表明无症状感染者比例极高。这些数据主要来自于2022年上半年上海和下半年广州的疫情报告。

有关上海疫情的张文宏论文(第一作者为Xin Ma,张文宏为通信作者,以下称为张文)流传最广,近来被反复翻出讨论。张文研究对象为2022年3月22日至5月3日期间上海四家医院的非初始重症且无不稳定基础疾病的33816名相对比较健康的新冠感染者,综述了他们的临床表现、进展和结局,在有重型/危重型高危因素组(9260名)和非高危因素组(24556名)中分别报告了76.2%和78.6%的无症状感染比例。

下半年广州疫情中,广州卫健委于12月3日通报本轮新冠阳性感染者16.71万例,无症状感染者约占九成;结合之前通报过无症状感染者不到10%转化为确诊病例,广州无症状感染者比例应大于80%。考虑到上海剔除了初始重症患者和具有不稳定基础疾病的患者,总体上看广州无症状感染者比例比上海更高。


全球情况来看,北京大学公共卫生学院刘民教授团队2021年12月14日在美国医学会杂志子刊《JAMA Network Open》发表题为《全球新冠检测人群与确诊患者中无症状感染者比例:系统综述与荟萃分析》的论文(以下称为刘文)。通过对95篇论文、涉及新冠感染者3000万人的数据分析,发现新冠感染者中的无症状感染者的比例为40.5%。这个数据与上海广州的统计相去甚远。

网络广泛流传一个说法,国内无症状感染者并非指没有发热、咳嗽等症状的患者,而只是指CT影像学无新冠肺炎影像学特征者但是按张文描述,无症状感染者遵从《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》定义,是指新冠病毒病原学检测呈阳性,无相关临床表现,如发热、干咳、乏力、咽痛、嗅(味)觉减退、腹泻等可自我感知或可临床识别的症状与体征,且CT影像学无新冠肺炎影像学特征者。而在刘文的全球数据荟萃分析中,无症状感染者是指筛选时无症状的患者,包括尚未出现症状但后来出现症状的感染者(症状前感染),以及已感染但从未出现任何症状的感染者(真正的无症状感染者)。因此刘文中所包含的患者范围可能更广。


实际观感的巨大差异,与全球数据的巨大差异,给人们造成了极大的混乱。问题到底出在哪里?

原因众说纷纭,病毒毒株因素、季节气候因素、被感染者群体因素、初始载毒量因素、管控措施因素、距离疫苗接种期限因素、无症状感染者标记方式因素等。这些可能都有其道理,但是还是难以很好地解释这种大数据的偏离。

某日大学同学在微信群中转发了一篇微信公众号文章下的读者评论,引起大家对贝叶斯公式的讨论,激发了探究的兴趣。进一步查找核酸检测性能的相关研究报道之后,结合《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》对感染者的认定和管理办法,个人认为可能找到了其中部分原因,能够就这个问题作出一些解释。


1

新冠病毒核酸检测性能情况


与人们的普遍印象也许不一致,新冠病毒核酸检测的性能并不理想

在医学检测诊断中,灵敏度和特异度是两个重要的概念。灵敏度(Sensitivity,也称为真阳性率)是指实际为阳性的样本中,判断为阳性的比例,计算方式是真阳性除以真阳性+假阴性(实际为阳性,但判断为阴性)的比值。特异度(Specificity,也称为真阴性率)是指实际为阴性的样本中,判断为阴性的比例,计算方式是真阴性除以真阴性+假阳性(实际为阴性,但判断为阳性)的比值。

漏检率和误检率是另外两个重要概念。漏检率(False Negative Rate,也称为假阴性率)是指实际为阳性的样本中,判断为阴性的比例,在数值上等于(1-灵敏度)。误检率(False Positive Rate,也称为假阳性率)是指实际为阴性的样本中,判断为阳性的比例,在数值上等于(1-特异度)。

2022年10月10日,《预防医学情报杂志》网络版首发论文《新标准下 17 种新型冠状病毒核酸检测试剂性能比对研究》,作者为来自四川省疾控中心的冯玉亮等8人(以下称为冯文)。


冯文选取四川省 2021年8月至2022年3月 入境的新型冠状病毒肺炎疑似病例呼吸道样本50份,其中有效样本为46份,经dPCR检测确定样本性质(23份为阴性、23份为阳性),采用17种已获得医疗器械注册证的检测试剂,基于RT-qPCR技术进行检验评价,其中15种得到有效结果。其检出数和检出率如下表所示:


检验结果:可以正常检测的15种试剂,检测阴性样本,各试剂检出率在 0%~35%之间,平均值为9.8%,检出结果差异有统计学意义(χ2= 33.737,P=0.002);各 试 剂 检 测 阳 性 样 本 的 检 出 率 在 39%~96%之间,平均值为71.07%,检出结果差异有统计意义(χ2= 53.088,P<0.001)。

根据前文定义,我们知道各试剂检测灵敏度平均值为71.07%,漏检率平均值为28.93%,特异度平均值为90.2%,误检率平均值为9.8%。这些数据很重要,将成为我们在后面模型分析中的计算参数(为简便起见,计算采用平均值)。

关于核酸检测试剂的检测率情况,2020年央视采访王辰院士的说法可加以佐证:


medRxiv预印本平台于2020年4月26日刊发论文《诊断SARS-CoV-2感染:过度依赖阳性检测结果的危险》,报告了2.3%-6.9%的误检率,认为过度依赖核酸阳性结果诊断新冠感染是很危险的。

PLOS ONE期刊于2020年12月10日刊发论文《新冠肺炎初次RT-PCR检测的假阴性结果:系统综述》,论文系统回顾所报告的核酸检测漏检率在1.8%-58%区间,中位数为11%。

European Journal of Clinical Investigation杂志于2021年11月5日刊发论文《SARS-CoV-2的RT-PCR漏检率估计:系统综述和荟萃分析》,通过系统回顾和荟萃分析得到总体漏检率为12%。文中特别提到,剔除来自中国的研究后,漏检率有所下降。

由以上研究和报道可知,无论中外,核酸检测普遍地存在准确率不足的问题,在灵敏度(漏检率)和特异度(误检率)两个方面都不容乐观。


2

疾病检测诊断中的概率统计


从概率统计知识出发往往得到一些违反直觉的结论。

疾病检测诊断中涉及到概率统计的全概率公式和贝叶斯公式。这两个公式今天已经成为高考知识点,是高中生必须掌握的内容。为避免正文中出现过多公式劝退读者,本文在附录中引用人教版《普通高中教科书 数学 选择性必修 第二册 B版》相关内容,列出详细公式。

全概率公式假定下的贝叶斯公式可以帮助回答进行某种疾病检验得到阳性结果后,被检测人员真正患病的概率有多高。


式中P(患病)是患病的概率,P(未患病)是未患病的概率,P(检验阳性)是检验结果为阳性的概率。P(检验阳性|患病)是已知患病条件下,检验结果为阳性的概率(这种概率称为条件概率);同理P(检验阳性|未患病)是已知未患病条件下,检验结果为阳性的概率。

以下例子来自人教版《普通高中教科书 数学 选择性必修 第二册 B版》第四章 概率与统计,为便于后面以图形阐释数据,例子中参数有所调整,未必与现实相符。


上述例子中,如果患有肝癌,那么检测出来的概率为100%;然而,普查的主张是否合适,主要取决于检测结果显示患有肝癌时,实际上患有肝癌的概率。

根据例子中提供的参数,P(患病)=0.1%,P(未患病)=99.9%;P(检验阳性|患病)=100%;P(检验阳性|未患病)=10%。根据贝叶斯公式,计算得P(患病|检验阳性)=0.99%。

这就表明,检测结果显示患有肝癌但实际上患有肝癌的概率还不到1%!也就是说,如果进行普查的话,在现有条件下,100个显示患有肝癌的人中,可能只有不到1个人是真正患有肝癌的。从这个意义上说,普查并不是一个好主意

这个例子可以直观地以下图阐释:在1000个被检测人员中,只有1个肝癌患者,由于检测试剂灵敏度为100%,他将被显示患有肝癌;其他999个为非患者,由于检测试剂特异度为90%,其中899个将被显示未患有肝癌,但是还有100个将被显示患有肝癌。即在检测显示患有肝癌的101个被检测人员中,只有1个是真正的患者,其他100个是因为检测试剂特异度问题带来的假阳性。


这个结论似乎有些反直觉。检测灵敏度已经达到100%,但是得到检验阳性结果后实际患有肝癌的概率并不高,只是微小的0.99%。从概率统计思维出发,原因也并不复杂。人群中肝癌患病率极低,绝大多数为正常人。由于检验方法不完善,检测特异度无法达到100%,如果对整个人群进行无差别的筛查,将会在大批人员中检出许多虚假的阳性者。同时,由于患病者在总人口中占比很小,即使检测灵敏度达到了100%,能够全部检出阳性,在这两部分检测呈阳性人员的总和中也只占很小的一部分,大部分属于“虚报”性质。

值得注意的是,这并不能说明在实际诊断时不能使用对应的检测方法。观察计算过程,可以发现P(患病)对P(患病|检验阳性)影响很大。在实际诊断过程中,医生往往会先观察患者的症状,只有当医生通过其他症状怀疑病人患有肝癌时,才会建议进行血清甲胎蛋白检测。

也就是说,此时疑似患病人群的P(患病)值已经远远大于0.1%,甚至可能已经达到了50%,因此检测显示患有肝癌而实际也患有肝癌的概率P(患病|检验阳性)就会比0.99%大很多了。以P(患病)=50%为例,此时情形可用下图阐释:在1000个被检测人员中,有 550个检测显示患有肝癌,其中500个是真正的患者,50个是假阳性。我们看到,在检测显示患有肝癌的人群中,真正患者的比例已经达到90.9%。


我们把P(患病|检验阳性)称为阳性预测值,即在检验阳性人员中真正患病者的比例。阳性预测值与检测灵敏度、特异度以及患病率密切相关。在检测灵敏度、特异度不变的情况下,人群患病率越低,阳性预测值也越低。在检测灵敏度、特异度均为95%情况下,阳性预测值与患病率的关系如下图所示:


3

核酸检测模型分析


设想在2022年10月,广州海珠区康乐村周边有10万人口。此时新冠感染率为0.1%,即P(患病)=0.1%,P(未患病)=99.9%。根据冯文数据,设检测试剂灵敏度为71.07%,即P(检验阳性|患病)=71.07%;误检率为9.8%,即P(检验阳性|未患病)=9.8%。

根据《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》,初筛阳性人员需进行采样复核,复核阳性后转运至定点医疗机构或方舱医院进行隔离治疗或医学观察。

为便于理解,直接通过表格给出相关数据。


结论很清楚,在0.1%的新冠感染率下,通过两轮核酸检测确认的1010个阳性人员中,实际感染者只占5%,95%的人员为实际未感染的假阳性。另一方面,还有将近一半的实际感染者(49个)混迹于核酸阴性人员中没有被筛查出来。

将新冠感染率调整为1%,数据如下表所示:


感染率提高为1%后,阳性预测值得到了提高,通过两轮核酸确认的1456个阳性人员中,实际感染者达到了34.69%。但是由于检测试剂特异性问题,同样还有将近一半的实际感染者(495个)未能筛查出来。

将新冠感染率继续调整为2%、5%、10%、20%、50%,汇总表格如下:


感染率为2%时,通过两轮核酸确认的被检测阳性人员中还有将近一半是实际未感染者;直到感染率提高到20%以后,阳性预测值才能达到90%以上。

行文至此,想必读者已经能够理解——谨慎地说能够部分地理解——为什么在上半年上海疫情和下半年广州疫情中会出现如此高比例的无症状感染者。

在动态清零严格的疫情防控政策之下,人群中新冠感染率很低,经两次核酸检测阳性筛选出的人员实际上可能有很高比例并不是感染者。但是根据检测结果他们将被列为无症状感染者,送入医疗机构或者方舱医院进行七天隔离医学观察。根据《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》,他们在医学观察的第六天和第七天将迎来两次核酸检测的机会,如两次检测阴性可解除隔离医学观察。当然,在此过程中如果隔离措施不完善,他们很可能会真正感染上病毒。

同时,不容忽视还有将近一半的假阴性感染者继续在人群中成为病毒传播者,这也能够解释为什么动态清零实现起来如此困难。面对奥密克戎这种传染性极强的病毒,几乎无法将所有隐秘的传播链断开,慌乱的管理者惟有层层加码,动态清零实际上必然演变为全域静态。

综上所述,面对奥密克戎,当感染率相对较低,而检测性能未达足够高的灵敏度和特异度,大规模全员检测存在明显的实质性缺陷。


4

讨论


2022年上海广州疫情中报告的极高无症状感染者比例,与新国十条之后人们大规模感染的观感大不一致,与全球数据也有很大差异。原因可能是多方面的:

  //  

1)病毒毒株因素:不同毒株致病能力可能有一些差异,上半年上海主要流行毒株为BA.2,下半年北京、上海、广州三个特大城市主要流行毒株分别为BF.7/BA.5.2、BA.7/BA.5.2/BQ.1/XBB、BA.5.2。
2)季节气候因素:上半年上海疫情发生在春夏,下半年广州疫情发生在亚热带深秋,与北方冬季大规模疫情传播面临的气候条件有很大不同。
3)被感染者群体因素:从个人观感来看,动态清零阶段被感染群体主要是社会接触较多、具有很高活跃度、身体精力充沛且可能属于某些特定职业类型的人群,而全面放开之后,社会面所有群体包括高龄人口、基础疾病患者等高风险人群都面对着病毒的侵害,造成的症状可能会有差别。
4)初始载毒量因素:相较于动态清零阶段,全面放开之后整个环境的病毒浓度可能会有所增加,如果没有做好充分的防护,初始感染的载毒量可能较高,那么症状会相对严重。
5)管控措施因素:在不同严紧程度的管控措施下,会对“3)”和“4)”中提到的感染者群体和初始载毒量产生不同的影响,进而影响症状的严重性。
6)距离疫苗接种期限因素:全面放开之后,距离很多人接种第三针加强疫苗已经接近或者超过一年,疫苗的保护作用与上半年已经不能同日而语。
7)无症状感染者标记方式因素:作者不清楚各地防疫部门对无症状感染者标记如何操作,如果前期标记无症状感染之后,后期症状发生进展,但是没有相应地修改标记,也可能会带来较大的误差。

以上诸多因素,或许在不同时期不同地点全部存在或者部分存在,但是对大样本数据偏离的解释可能还是有些牵强。作者认为,我们还必须充分认识到,核酸检测在灵敏度和特异度方面并非一时一地存在问题,而是普遍地存在问题。除了试剂本身的问题,采样操作专业度、样本保存运输方式、检测器材设备、检测环境、检测流程等诸多因素都对核酸检测结果产生重大影响,因此核酸检测准确性问题不容忽视


在前面分析中我们发现,大规模全员核酸筛查方式能够轻易带来高比例的假阳性,这可能是在核酸检测阳性者中出现大量无症状感染者的一个重要原因。在不考虑数据真实性问题的前提下,这也能为与全球数据的巨大差异提供一点解释。


为简便起见,本文在模型分析中采用冯文检出率数据的平均值作为计算参数。如果采用其他数值(如果改用冯文检出率数据中位数,误检率中位数为9%,漏检率中位数为22%;如果采用国外荟萃分析数据,误检率在2.3%-6.9%区间,总体漏检率在11%-12%),计算得到数据会有所改变,但是不影响整体结论。

本文基于《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》制定的感染者认定和管理办法,各地在具体实施中或许有其他辅助手段,这些辅助措施可能有助于降低假阳性的比例,由于作者缺乏可靠的信息来源,本文未能进行讨论。同时,大规模核酸检测中往往采用混管(十混一、二十混一)方式,这种方式与单管方式有何差别,因为同样的原因,本文也未能加以考虑。总体而言,作者认为核酸检测准确性可能带来的问题不可小觑。

正如《诊断SARS-CoV-2感染:过度依赖阳性检测结果的危险》一文指出,过于依赖核酸阳性结果诊断新冠感染是很危险的。如果完全抛开流调信息和基础症状,无差别地采用大规模全员核酸检测的方式进行新冠感染者筛查,在方法论上存在难于克服的困难,以此为单一依据进行疫情研判和防控决策存在系统性的缺陷和风险。


加大核酸检测频度能够提高阳性预测值、尽可能筛出假阴性感染者,但是面对奥密克戎,这种方式恐怕无论在经济民生还是实际效果方面都难以为继。

疫情防控面临的形势复杂,但每一个决策又影响重大。过去三年来,不论是宏观到社会经济,还是微观到一个个具体、鲜活的家庭,都在疫情防控的大局下努力前行。面对瞬息万变的疫情防控复杂形势,医学卫生领域专家的专业意见举足轻重,同时社会防疫作为复杂的系统工程,系统分析对科学决策的重要性不遑多让,不应从属于专业意见之下。



参考资料



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[2] Ma Q*, Liu J*, Liu Q, Kang L, Liu R, Jing W, Wu Y, Liu M#. Global Percentage of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infections Among the Tested Population and Individuals With Confirmed COVID-19 Diagnosis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2021 Dec 1;4(12):e2137257.: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2787098

[3] 冯玉亮,杨慧萍,黄忠平,徐朝花,张磊,黄伟峰,刘丽,马小珍.新标准 下 17 种新型冠状病毒核酸检测试剂性能比对研究[J/OL]: https://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1276.r.20221008.1625.003.html

[4] 21世纪经济报道,科普|核酸检测阳性率为何只有30%-50%?: https://tech.sina.com.cn/roll/2020-02-09/doc-iimxxstf0071777.shtml

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[8] 普通高中教科书 数学 选择性必修 第二册 B版,人民教育出版社.

[9] 国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组. 新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版): http://www.gov.cn/xinwen/2022-06/28/5698168/files/9585944023424f45a4b4d522b5f5c034.pdf


附录



6.1 概率统计知识

以下内容出自人教版《普通高中教科书 数学 选择性必修 第二册 B版》第四章 概率与统计。

全概率公式:

贝叶斯公式:

6.2 新冠感染者的认定和无症状感染者管理

以下内容来自《新型冠状病毒肺炎防控方案(第九版)》:

新冠感染者的认定:

无症状感染者管理: 

编辑:边哥

作者:钟庆(网络工程师)

图片来源:百度百科、广州卫健委、参考消息、羊城派等


来自: 越秀山边
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