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主任提问:同型半胱氨酸为什么会升高?一图搞懂 10 大原因! ...

归去来兮 2022-11-23 201人围观 技术

近年来同型半胱氨酸(Hcy)备受关注。目前普遍认为 Hcy 升高是动脉粥样硬化相关疾病的独立危险因素,常见于冠心病、脑血管疾病、周围血管疾病等。高 Hcy 也是导致孕期出现多种妊娠期并发症和不良妊娠结局的独立风险因素。


对于检验人来说,仅了解这些是远远不够的。Hcy 是怎么产生的?为什么会升高?Hcy 升高除了导致心血管疾病和不良妊娠以外还有哪些危害呢?带着这些疑问,本文从引起 Hcy 升高的原因切入,谈一谈其升高的临床意义。


01

Hcy 定义

Hcy 是一种含硫氨基酸,为甲硫氨酸(即蛋氨酸)和半胱氨酸代谢过程的重要中间产物,也是叶酸循环中的关键中间物质。


Hcy 有还原型和氧化型两种形式,还原型 Hcy 不稳定容易发生氧化,所以血浆中以氧化型为 Hcy 主要存在形式。


02

Hcy 的代谢途径

在正常人体的代谢途径中,约 1/2 Hcy 可再甲基化重新合成蛋氨酸,另外 1/2 Hcy 通过转硫途径降解为半胱胺酸,最终形成谷胱甘肽。半胱氨酸代谢过程中的任一环节出现障碍均可导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)。


Hcy 的代谢过程如下图所示,从代谢过程看造成 Hcy 水平异常的原因就显而易见了。


 同型半胱氨酸代谢图


下面,我们分别从两条不同的代谢途径(再甲基化途径和转硫途径)来介绍引起 Hcy 升高的原因:


01 再甲基化途径(绿色框)


蛋氨酸去甲基化后形成 Hcy,Hcy 通过再甲基化重新生成蛋氨酸,该循环称为蛋氨酸循环


再甲基化的过程主要有两条途径:


❶ 是在甲硫氨酸合成酶(MS)及其辅因子(维生素 B12)的作用下,Hcy 接受 N5 - 甲基四氢叶酸(5 - 甲基 THF,血液当中叶酸的主要形式)提供的甲基,转化成蛋氨酸和四氢叶酸(THF);

是 Hcy 在甜菜碱 - 同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)及其辅因子(锌)的催化下接受来自甜菜碱(Betaine)的甲基生成蛋氨酸和二甲基甘氨酸 (DMG);


其中,N5 - 甲基四氢叶酸的代谢依赖于叶酸循环(黄色框)。因此,Hcy 合成和代谢与叶酸循环密切相关。在叶酸循环中,5,10 - 亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)对于 5 - 甲基 THF 的生成是必不可少的。在依赖维生素 B2 的 MTHFR 作用下,5,10 - 亚甲基 THF 可被还原成 5 - 甲基 THF,为 Hcy 的甲基化提供原料。


因此任何影响再甲基化途径和叶酸循环的因素都会造成 Hcy 代谢异常:


叶酸循环的原料和辅因子缺乏:例如叶酸(也称为维生素 B9)、维生素 B12、维生素 B2 和 MS 缺乏。尤其是 B 族维生素为水溶性,很容易通过排尿丢失,因此使用利尿剂会造成 Hcy 水平升高;肾功能不全造成的排尿增多也会使 B 族维生素损失过多,常见于老年人。


遗传因素:最常见的是 MTHFR 基因的多态性。例如在中国人群中频率明显高于其他国家人群的 MTHFR 677TT 基因型。研究表明,在叶酸和维生素 B12 水平减低的情况下,MTHFR C677T 基因型的个体有较高发生 HHcy 的风险。


蛋氨酸增多:蛋氨酸是哺乳动物中一种主要的氨基酸,也是食物中获取 Hcy 的唯一来源,当从膳食摄入过多蛋氨酸会造成 HHcy。


恶性肿瘤:有研究表明,局部区域肿瘤细胞的快速增殖会使叶酸耗竭,从而干扰叶酸循环使 MS 催化的 Hcy 的甲基化反应失活。


02 转硫途径(蓝色框)


在肝脏及肾脏中,Hcy 可通过胱硫醚-β-合成酶(CBS)和胱硫醚-c-裂解酶(CTL)转化为半胱氨酸,这两个过程都需要磷酸吡哆醛(维生素 B6)作为辅酶。随后在谷胱甘肽(GSH)和蛋白质合成中半胱氨酸被利用。


因此,影响转硫途径的因素会造成 Hcy 代谢异常:


转硫途径的辅酶缺乏:维生素 B6 缺乏。


遗传因素CBS 缺乏是 Hcy 增高最常见的原因,不同种族的CBS T833C基因多态性表现为不同程度的 Hcy 水平升高。


03 同时涉及再甲基化途径转硫途径及不明原因


慢性肾功能衰竭:慢性肾功能衰竭引起 HHcy 的原因之一是肝脏蛋氨酸腺苷转移酶活性升高,导致 S-腺苷蛋氨酸水平升高;另一原因是慢性肾功能衰竭可能抑制 Hcy 代谢的关键酶(Hcy 甲基化酶和转硫基酶)的活性或使其失活,导致 Hcy 代谢受抑制引起 Hcy 的堆积。


血液系统疾病:血细胞含有 Hcy 代谢所需的酶类,红细胞和白细胞均可合成和代谢 Hcy,在血液系统疾病中,例如镰状细胞贫血,红细胞功能障碍导致代谢 Hcy 的酶不能被正常激活,从而引起 HHcy。


药物影响:干扰维生素吸收的药物,如消胆胺和二甲双胍;直接干扰叶酸和 Hcy 代谢的药物,如甲氨蝶呤、烟酸和纤维酸类衍生物;口服避孕药片可降低叶酸循环和转硫途径的多种辅因子的生物利用度。


甲状腺功能减退:有研究显示,桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能减退和抗甲状腺药物均可引起 Hcy 水平增高,但机制尚未明确。


可见,多种原因和疾病都可导致 HHcy。反之,HHcy 也可导致神经精神、心脑血管、肾脏、眼、骨骼等多系统损害及出生缺陷,诱发动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、老年性黄斑、阿尔茨海默病、听力减退和不良妊娠等多种疾病的发生。因此,Hcy 水平增高也能够对这些疾病进行提示或者预警,是这些疾病的风险标志物。


总结


根据 2022 年 6 月最新发布的《高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识》,临床调查、血液叶酸及钴胺素测定、基因检测是明确引起 Hcy 升高病因的关键。对于遗传因素导致 HHcy 的人群,通过遗传咨询及产前诊断等干预,可减少家族疾病再发的风险。


参考文献:

[1] 陈颖,雷永良,蓝蔚蔚,蒋佳华。孕妇血清叶酸和同型半胱氨酸水平对胎儿结局的影响 [J]. 中国卫生检验杂志,2019,29 (11):1363-1365.

[2] 王淑珍,王洪生,王立志,李英杰。高同型半胱氨酸血症的发生机制及其病理生理学意义 [J]. 中华脑科疾病与康复杂志 (电子版),2019,9 (02):117-120.

[3] 李东晓,张尧,张宏武,王琳,王晓建,杨艳玲。高同型半胱氨酸血症的诊断、治疗与预防专家共识 [J]. 罕少疾病杂志,2022,29 (06):1-4.

[4] 同型半胱氨酸概述, UpToDate

来自: 丁香园检验时间 | 作者:王噗噗
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