IL-17在自身免疫性疾病中的作用

自身免疫性疾病是机体的免疫平衡状态被打破，进而引起对自身机体的损伤的一种疾病，亦是对于外界入侵甚或自体产生的抗原发生的反应。在参与机体免疫应答的各种免疫细胞中，CD4+T细胞作为效应T细胞发挥关键作用，Thl7细胞是一种新型的CD4+T细胞，其分泌的IL-17因子，能够作为介质调控机体的免疫调节，与其受体结合活化信号传递发挥生物学功能，调节炎症、感染等病理过程，是自身免疫病中重要的调控机制。Th17及其分泌的IL-17表达和功能的异常与自身免疫性疾病的发生发展密切相关，在炎症性自身免疫病患者和动物模型中均发现IL-17的异常高表达及异常的信号传递，这与其炎症性病理机制密切相关。

辅助性T细胞（Th细胞）根据分泌的免疫因子不同分为Th1型和Th2型，分别分泌IFN-γ和IL-4。Th17属于CD4+效应T细胞，是一种新发现的的T细胞亚群。与Th1和Th2型细胞分化途径不同，Th17是由TH0细胞在IL-6和IL-23等因子的刺激下分化而成。它能够分泌产生IL-17、IL-6、IL-22以及TNF-α等，其中最重要的效应因子是IL-17，其受体在体内广泛表达，IL-17与受体结合后介导信号传递引发相应生物学效应。IL-17家族包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。通常，IL-17是指IL-17A。IL-17可作用于多种细胞如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞、单核巨噬细胞等而发挥其炎症介质作用。最新的研究报道显示在分泌性浆液性中耳炎、终板炎患者、过敏性疾病均有IL-17异常表达和Th17细胞效应异常，提示炎症因子IL-17参与炎症的病理机制。最近的研究发现IL-17也与肿瘤疾病有关，其异常的表达和细胞效应有可能参与肿瘤的发生发展。

自身免疫性疾病是由于机体免疫系统识别紊乱，对自身抗原发生免疫应答，导致自体组织被损害的病理过程。在损害部分，会发生炎症细胞浸润，产生炎症因子，可能与遗传、激素、免疫微环境等相关，但其具体机制仍然需要进一步阐明。常见的自身免疫病有类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、硬皮病、溃疡性结肠炎等。目前关于自身免疫病的病因学研究多关注于免疫调节紊乱方面，普遍认为与自身反应性T和B细胞的正常选择逃避而导致免疫耐受破坏相关。在机体免疫调节机制异常时，免疫耐受破坏，有活性的自体免疫性淋巴细胞通过浸润组织加重炎症反应而导致系统性的自身或者器官特异性免疫病发生。

研究认为自体免疫应答致病机理与辅助性T细胞（Th1和Th2）的相互拮抗作用相关，包括抗体可以介导自身免疫疾病模型的研究证明Th1细胞亚型的发挥作用。比如，在AIHA患者或者NZB小鼠中CD4+Th细胞对红细胞自身抗原的反应与IFN-γ而非IL-4的产生有关。在随后的大量研究中发现新型T细胞亚群Th17在自身免疫性疾病中产生了病理机制的改变，在炎症性自身免疫病患者和动物模型中均发现IL-17的异常高表达，与其炎症性病理机制密切相关。

3.1与类风湿性关节炎（RA，rheumatoidarthritis）

RA临床检查表现为滑膜的成纤维细胞增生，CD4+T细胞和产生自身抗体的浆细胞浸润，关节和软骨侵蚀。在滑膜和外周血中检测到IFN-γ和TNF-α，长期以来认为分泌这些因子的Th1型细胞在RA的病理学机制中发挥主要作用。

随后在RA小鼠动物模型研究中的研究对早期认知提出质疑，发现缺乏IL-12或者IFN-γ而小鼠胶原诱导的关节炎（collageninducedarthritis，CIA）症状更为严重。后续的研究发现中和IL-17或者阻断其受体，均能有效减少CIA小鼠模型的疾病症状。IL-17缺陷小鼠能抵抗CIA，进一步证实IL-17在CIA中的关键作用。同样在类风湿关节炎患者研究发现滑膜中IL-17及其受体均呈现高表达状态，体外研究显示IL-17能促进关节的降解。目前的研究明确显示IL-17与类风湿性关节炎密切相关。IL-17在RA病理学中的功能机制成为研究热点。IL-17不依赖或者协同其它促炎症因子（TNF-α和IL-1β）刺激多种细胞型（成纤维细胞样滑膜细胞、单核/巨噬细胞）产生细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）、趋化因子（CXCL1、CXCL5、CCL20）、生长因子（GM-CSF）和其它破坏性介质如NO，从而导致RA的病理学特征如炎症、软骨和骨质破坏。这些因子或者直接参与炎症和软骨破坏，或者通过募集中性粒和单核细胞至滑膜组织而间接加重炎症反应。因此，IL-17可能作为类风湿关节炎的一个治疗靶标。最新研究显示有学者提出将IL-17作为银屑病性关节炎的治疗靶向。

3.2与系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）

SLE是一种系统性全身性自身免疫性疾病，典型特征是SLE患者机体分泌产生大量自身抗体，与自身抗原形成免疫复合物沉积在敏感性的血管床，可累及皮肤、关节和肾小球等多个部位，导致局部炎症和组织损伤，这进一步扩大自身免疫反应形成恶性循环。传统上认为狼疮是B细胞介导的疾病，近期的研究提示IL-17与狼疮的病理学机制密切相关。研究报道发现SLE患者呈现高水平的IL-17表达状态，并且表达高低与SLE疾病的活动度密切相关。同时进一步发现SLE患者外周血中释放IL-17的T细胞明显增多。IL-17在SLE中确切的病理作用尚不明确。SLE患者外周血中增多的T细胞可分泌促炎症因子包括IL-17、IFN-γ及IL-1β，这提示IL-17在SLE可发挥其直接的促炎症活性。在肾脏近端小管上皮细胞系研究中发现IL-17通过活化ERK1/2信号蛋白促进粒细胞集落刺激因子的生成。IL-17还可间接介导B细胞存活来促进产生自身抗体的细胞的数量。另外IL-17可诱导狼疮患者外周血单个核细胞产生自身抗体和炎症因子。因此IL-17通过其促炎活性和对B细胞的影响在SLE发病机理中起到关键性的调控作用。

3.3与自身免疫性溶血性贫血（autoimmunehemolyticanemia，AIHA）

当机体免疫耐受紊乱时，机体分泌的自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，发生抗原抗体反应造成红细胞迅速破坏，而发生自身免疫性溶血性贫血。大部分患者的自身抗体属于IgG类温反应型，在37℃与红细胞亲和力最强，主要由巨噬细胞介导清除。研究显示AIHA患者外周血中Th17细胞比率及IL-17的水平显著升高，糖皮质激素治疗后Thl7细胞的比率及IL-17的水平下降。进一步研究发现Th17及IL-17水平与疾病活动度（包括抗红细胞IgG抗体、血红蛋白、血清C3水平、乳酸脱氢酶活性）密切相关，动物模型研究提示Th17细胞通过增强适当的体液反应作用于AIHA的发展，中和IL-17可消除AIHA的发展。

国外学者用AIHA患者红细胞或生物合成的自身抗原肽刺激外周血单个核细胞检测发现相比于Th1型细胞分泌的IFN-γ，IL-17与AIHA关系更为密切，这进一步表明IL-17在AIHA中的重要作用。

3.4与其他自身免疫病

Th17细胞及其分泌的IL-17在其他自身免疫病如硬皮病、皮肌炎、溃疡性结肠炎等中也有研究报道。如溃疡性结肠炎的活动度、疾病范围、C反应蛋白量与患者中的检测到的Th17细胞和IL-17的异常表达呈正相关，信号传递途径研究发STAT信号蛋白磷酸化水平升高。慢性荨麻疹患者血浆呈现IL17高表达水平状态，提示其参与荨麻疹的发病机制。

自身免疫疾病的常规治疗还不足以治愈疾病，更多的靶向治疗途径依赖于免疫反应病理机制的深入研究。发现关键的效应细胞因子利用生物治疗阻断其活性是一种新的治疗细胞介导的炎症性疾病的策略。Th17细胞亚型与自身免疫性疾病密切相关，Th17细胞被提出作为一个自身免疫性疾病的治疗靶标。那么，深入探讨IL-17参与自身免疫病的免疫调控的致病原理，为深入研究IL-17作为自身免疫病的临床治疗潜在靶点提供理论依据。

本文编辑：Peng