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21岁的小林是一家电气厂的销售。1年前开始出现反复皮肤发黄，疲倦乏力，多于熬夜、感冒、饮酒后出现，在厂里医务室以“黄疸型肝炎”护肝治疗，一般持续数天后症状有所改善。
3天前陪客户饮酒后，次日清晨一觉醒来，再次出现皮肤发黄，同时感到极度疲劳无力，伴腰背部胀痛，晨起小便颜色呈葡萄酒样，日间尿色逐渐变清亮。小林立马意识到不妙，来到了医院急诊，急诊给他做了血、尿常规检查，不一会儿，血常规结果回报重度贫血：RBC 1.69×1012L、HGB 48g/L，尿常规：蛋白质+3、隐血+2。收入血液科治疗。凝血常规正常；PCT 0.06ng/ml；肾功能正常；心肌酶：CK 274↑U/L，LDH 3528↑U/L，其余正常；电解质正常；CRP正常；血沉：70↑mm/h；肝功能ALT 43↑IU/L、AST 246↑IU/L、TBIL 63.5↑umol/L、DBIL 20.5↑umol/L、IDBIL 43↑umol/L，其余正常；血糖 5.78mmol/L；血脂HDL-C 0.85mmol/L，其余正常；贫血三项：铁蛋白 20.29ug/L，其余正常。肺部CT：胸部CT扫描未见明显异常；主动脉及房室腔内密度减低；考虑符合贫血改变，右肝内钙化灶。肝胆脾胰及泌尿系B超显示：肝实质光点增粗，肝多发囊肿，胆囊息肉，脾厚正常高值，左肾囊肿。入院体检显示，小林未患肝炎，为何频频出现皮肤发黄的迹象？难道另有玄机？考虑到患者伴随腰背疼痛，贫血，合并血红蛋白尿，高度可疑为溶血性贫血，给患者完善了溶血性贫血的相关检查，同时为了排查原发血液病引起的溶血，做了骨髓穿刺检查。尿含铁血黄素试验阳性、网织红细胞计数5％、Coombs试验阴性、溶贫八项阴性。红系增生、红细胞轻度浅染及缺铁，缺铁性贫血可能；流式：未见明显异常；活检：（左髂后上棘骨髓穿刺活检标本）检材见骨小梁间三系细胞大致存在，分布尚可，细胞形态大致正常，未见肿瘤细胞。染色体核型分析报告：46，XY[20]。该患者有夜间血红蛋白尿，尿含铁血黄素阳性、伴腰腹痛、黄疸、贫血合并铁缺乏、Coombs试验阴性、无肝脾大、PNH Flaer检及PNH克隆，以上支持诊断：阵发性睡眠性血红蛋白尿。
阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种后天获得性造血干细胞基因突变导致的红细胞膜缺陷性溶血病，临床以不同程度的发作性血管内溶血、夜间阵发性血红蛋白尿、严重感染、骨髓造血功能衰竭和血栓事件为特征[1-2]。
PNH国内诊断标准[3]：临床表现符合PNH、实验室检查： 1.Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血（或尿含铁血黄素）等项试验中凡符合下述任何一种情况即可诊断：①两项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a.两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，重复仍阳性者；b.有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现；c.能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。2.流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞＞10％（5％～10％为可疑）。临床表现符合，实验室检查具备1项或2项者皆可诊断，1、2两项可以相互佐证。1.再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）：有全血细胞减少，网织红细胞不高的PNH要与AA鉴别，AA患者血常规淋巴细胞比例常偏高，红细胞寿命不缩短，骨髓增生低下，一般没有黄疸、肝脾大及尿中排铁量增高等表现。对于临床表现及实验室检查支持PNH但骨髓增生低下的应当辨别是否有疾病转化或兼有AA-PNH综合征，凡AA转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主的为AA-PNH综合征。2.巨幼细胞性贫血：部分PNH可因骨髓过度造血出现叶酸低、大细胞性贫血，须同巨幼细胞性贫血鉴别，巨幼细胞性贫血对叶酸、维生素B12治疗反应好，并且一般无血红蛋白尿表现。3.冷抗体型自身免疫性溶血性贫血：一般在受冷后出现，冷型自身红细胞抗体检测阳性，无PNH克隆，对肾上腺皮质激素疗效优于PNH。4.急性黄疸性肝炎：肝区疼痛及消化道症状显著，转氨酶升高，血清直接、间接胆红素均升高，尿胆红素阳性，无贫血，无血红蛋白尿表现。
PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏、减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主[3]。如无禁忌证，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素（如泼尼松0.25～1.0mg·kg-1·d-1，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用)，辅以细胞膜稳定剂（维生素E）、叶酸及碱性药物（如碳酸氢钠）治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH-AA综合征可辅助雄激素、免疫抑制剂等治疗，有合适供者的重型患者可以进行异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）。关于PNH患者是否采取针对血栓的抗凝预防目前尚无定论，对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞血小板以及出现感染时给予抗菌药物。1.重组人源型抗补体蛋白C5单克隆抗体（Eeulizumab，Soliris）：Eeulizumab是最早上市的补体末端C5的抑制剂，能特异性地结合到人末端补体蛋白C5，并阻止其活化，从而抑制膜攻击复合体（membrane-attack complex，MAC）的产生，阻断溶血。极大的改善了患者血管内溶血、输血依赖及生活质量，并显著提高了经典型患者的生存率。但其价格昂贵造成使用范围局限，需长期治疗，需静脉注射给药，给患者的依从性带来了挑战。2.联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者，为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗，使正常克隆逐步取代PNH克隆而达到治疗目的。为避免出现化疗后骨髓抑制期的严重并发症（贫血、出血和严重感染），化疗采用的剂量应偏小，疗程亦应缩短；同时应加强隔离和保护，预防感染；使用造血因子促进正常克隆恢复。3.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：在补体蛋白C5单抗应用之前，allo-HSCT曾经是PNH治愈的唯一途径。自补体抑制剂上市以来，移植患者数量急剧减少，这主要是因为补体抑制剂极大地缓解了PNH溶血及溶血相关的症状，挑战了移植在经典型PNH中的地位。目前，在补体抑制剂可及的国家，以溶血为主要表现的经典型PNH患者已很少接受移植。在补体抑制剂时代，移植适应征已转变为重型或难治性骨髓衰竭/PNH综合征；或对补体抑制剂如Eeulizumab治疗效果不佳；或无补体抑制剂可用国家或地区的严重经典型PNH患者。此外，克隆演变为骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓细胞白血病（AML）的PNH也是适应征。综合小林的情况，医生给他使用了甲泼尼龙40mg/d静滴控制急性溶血发作，辅以口服维生素E抗氧化、稳定细胞膜，以及碳酸氢钠片口服碱化尿液。溶血控制后甲泼尼龙逐渐减量，加用小剂量右旋糖酐铁分散片纠正缺铁。2周后，患者血红蛋白上升至74g/L出院。现随访4月，病情稳定，无血红蛋白尿发作，血常规正常。
PNH是十分罕见的疾病，据统计其患病率为1.59/10万左右，症状差异大，临床非专科医师对疾病熟悉度不够，容易误诊漏诊。间歇腹痛、酱油色尿是该病诊断重要的信号灯，对于伴随有溶血、贫血或全血细胞减少、出现不明原因血栓的患者，要高度警惕，进行PNH筛查。[1]de Latour RP，Mary JY，Salanoubat C，et al.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:natural history of disease subcategories［J］.Blood，2008，112（8）:3099-3106.[2]Schrezenmeier H，Muus P，SociéG，et al.Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry［J］.Haematologica，2014，99（5）:922-929.[3]中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识[J].中华血液学杂志,2013,34(3):276-279. |
