华西贵老师32年经验总结，关于血脂的16个问题

血脂--指血中的脂质，通常包括胆固醇（CHOL）及胆固醇酯（CE)、甘油三酯（TG)、游离脂肪酸（FFA)和磷脂（PL)。胆固醇及胆固醇酯、甘油三酯不溶于水，不能在血液中独立存在，因此这些脂质和载脂蛋白（Apo)一起组成溶于水的脂蛋白，这些脂蛋白根据结构和功能不同，又分成乳糜微粒（CM)、极低密度脂蛋白（VLDL ）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（ LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白a(LPa)、脂蛋白X(LP).

无论哪一种脂蛋白，均含有CHOL、CE、TG 和PL，区别在于这些脂蛋白含有每种脂质的比例不同。另一个最大区别是每一种脂蛋白中，其组成的Apo不同。

脂蛋白结构如下图：

各种脂蛋白的组成和特点如下表：

各种脂蛋白的来源和代谢过程如下图：

实验室检查报告中的TG：指所有脂蛋白中的TG总和，而报告中的胆固醇是所有脂蛋白中CHOL、CE的全部。

检验报告中血TG或胆固醇水平升高，通常认为是高脂血症，根据升高的脂质不同，高脂血症分为：高甘油三酯血症、高胆固醇血症和混合型高脂血症（即TG和CHOL均升高）。

由于脂质在血液中不能独立存在，是以脂蛋白形式存在，因此血脂升高一定是某一种或几种脂蛋白出现升高，根据脂蛋白组分的不同变化，高脂血症按高脂蛋白分型可分成如下类别：

下面是二个患者的结果：

结果分析：患者发生动脉粥样硬化（AS)，从血脂结果分析：患者为高胆固醇血症，血脂分型为标准Ⅱa型高脂血症。

下图是人们认为胆固醇升高引起AS的机制，也是目前临床降胆固醇治疗的主要理论依据。

结果分析：患者发生动脉粥样硬化（AS)，但血脂结果全正常，胆固醇水平还降低。

仅从这二个病例来看，给了我们无数个未知的问题，关于血脂，我们知道很少很少，有太多的问题依然是未知。

脂质是坏东西，没什么作用。真相是？

一直以来，脂质被冠以不好的名声，好像没有什么好处，其实血脂是机体活动三大基本物质之一，没有脂质可不行，没有脂质就没有能量，内分泌会紊乱，细胞也会衰老。只是浓度要在合适范围内。

如病例1，LDL高了要引起AS，LDL是坏的脂蛋白。真相是？

LDL进入细胞要通过LDL受体途径，其过程如下：

如上LDL受体途径表明：经LDL受体进入胞内的胆固醇可通过抑制LDL受体基因表达和抑制HMG-coAg还原酶活性，通过减少摄入和抑制自身合成从而下调胞内胆固醇的含量，通过自我调节使胞内胆固醇的含量达到动态平衡，不会出现胞内胆固醇含量增加，从而不会发生细胞泡沫化。从机制上分析认为：血中LDL升高不会使细胞发生泡沫化，也就是说：升高的LDL并不能直接引起AS发生.

CASE1患者确实发生了严重的AS，同时其LDL水平异常升高，LDL内有大量的胆固醇，而动脉粥样斑块中也有大量的胆固醇，因此人们认为是LDL升高引起了AS的形成。这也是目前对于AS患者降脂治疗的主要依据，也是他汀类药物大量应用的基础。

问题是理论上LDL升高是不会引起细胞发生泡沫化。该患者是FH，即遗传性家族性高胆固醇血症，其发生的机理是先天性LDLR缺乏，即LDL受体缺乏，LDL进入细胞要通过是LDLR，患者现在LDLR都没有，胆固醇又是从哪儿进入细胞？又是如何引起细胞泡沫化？引起AS发生呢？真相不得而知！

目前认为LDL是坏的脂蛋白，LDL越低越好，将其参考值设置为小于，同时现在降脂的目标越来越低。真相是？

因为AS中主要成分是胆固醇，流调也显示：降低群体胆固醇水平可以减少AS的发生。但是，过度降脂的后果是什么？对于具体个体而言，降脂是否就能阻止AS发生吗？目前老年人群骨质疏松高发，内分泌疾病增加，痴呆发生增多，是否和过度降脂有关呢？

从科学的角度来看，LDL对于机体非常重要，并不是越低越好，因此现在实验室参考范围设置为单侧(<）是不正确的，正确的设置应该是双侧。

HDL在体内的作用是将肝外细胞中的胆固醇逆向转运回肝脏，由于该功能，HDL一直被认为是好的脂蛋白，认为越高越好，其参考范围也设成单侧，即大于。真相是？

在目前多数的观点都这样认为。其实我们一定要注意，目前测定的是HDL-C，即通过测定HDL中胆固醇含量来定义HDL的多少，由于HDL从肝细胞合成（初生型）到肝外结合胆固醇 （成熟型）均一起测定。

现在的观点认为：如果肝细胞膜上ApoA1受体缺陷，或者ApoA1结构异常，HDL无法通过ApoA1受体途径进入肝细胞被清除，会导致HDL水平升高，此时的HDL富含大量的胆固醇，如果在某些因素存在下，HDL被糖化或者被氧化，此时的HDL变成修饰化HDL, 修饰化HDL一方面失去抗AS的作用，另一方面通过CD36受体进入巨噬细胞，会引起细胞泡沫化，变成致AS的作用。因此，HDL并不是越大高越好，因此现在实验室参考范围设置为单侧（>）是不正确的，正确的设置应该是双侧。

胆固醇高了不好，因此平时要少吃富含胆固醇的食物，以达到降低胆固醇的目的。真相是？

外源性的脂质通过饮食进入肠道，通过小肠细胞吸收，以CM的形式进入血液，其实CM的主要成分是TG（88%），CHOL和CE的量很少（5%），因此，通过食物进入机体主要是TG，而胆固醇吸收很少很少，因此，高胆固醇血症并不通过摄入过多引起的。

血液中的胆固醇主要是肝细胞合成的，血液中胆固醇过高其实也不是肝细胞合成过多，更主要是代谢障碍的原因。在实际生活中会发现，长期清淡饮食，其胆固醇反而会升高，可能机制：机体认为缺乏胆固醇，从而肝细胞合成增多有关。当然，能量过剩（如蛋白、糖摄入过多）也会出现高脂血症，实质是三大物质在体内可以相互转化。

LP(a)被认为是致AS的独立危险因素，其升高可致AS形成。真相是？

LP(a)是肝脏合成的一种特殊脂蛋白，其组成及结构和LDL相似，唯一不同是除了有ApoB100，还有独特的Apo（a）。

由于Apo（a）的结构中，存在很多KRINGLE结构，这个结构和纤维蛋白溶酶原结构相似，因此LP(a)含有Apo（a）也容易和纤维结合在一起，当内皮细胞受损时，暴露的纤维易结合LP(a)，从而引起脂质的沉积，因此引起AS发生。

事实上，直到今天，我们对LP(a）并不了解，为什么肝细胞要合成LP(a）？该物质在体内的作用是什么？其代谢途径是什么？是否真的会沉积在内膜？又如何引起泡沫细胞形成？所有这一切，都不得而知。

Lp-PLA2（脂蛋白相关磷脂酶A2）被认为升高后引起AS的形成，这也是目前推出的检测新项目。真相是？

Lp-PLA2被认为是活化的巨噬细胞分泌。这张图给我们展示Lp-PLA2的作用机制：认为Lp-PLA2可分解氧化磷脂为溶血卵磷脂和氧化游离脂肪酸，而溶血卵磷脂被认为是单核细胞的粘附因子，可引起单核细胞附壁并穿过内皮细胞到内皮下转变为巨噬细胞。

Lp-PLA2从机制上来看并不是引起AS发生的主要因素，因此测定Lp-PLA2的意义并不明确，也无法干预。因此，Lp-PLA2检测并不能给患者带来实际的收益。

Sd-LDL（小而密LDL）也是目前推出的新项目，认为其有更小的分子结构，更容易穿过血管内皮进入内膜，从而引起AS的形成。真相是？

Sd-LDL和其它LDL一样，仅仅是体积更小而已，目前LDL引起AS的机制尚不明确，Sd-LDL因为体积小就有更多致AS的能力？因此，Sd-LDL检测并不能给患者带来实际的收益。

如病例1，患者LDL如此高，如果不是LDL单纯升高引起AS，真相又是什么？

患者细胞表面没有LDL受体，因此胆固醇进入细胞内肯定不是通过LDL受体途径，LDL又是如何进入胞内的？

下图展示是另一种受体即SR受体，SR（scavenger receptor）就是清道夫受体。

SR受体有6种类型，其不能识别正常的LDL，只能识别修饰化的脂蛋白，包括乙酰化、糖化或氧化的脂蛋白。

也就是说：病例1患者升高的LDL并不直接导致泡沫细胞形成，而是通过SR受体进入胞内引起细胞泡沫化。既然通过SR受体进入，表明此时血液中的LDL被修饰化了。也就是说修饰化的脂蛋白才是引起AS的真凶。

需要说明：通过SR受体进入胞内的胆固醇没有抑制LDL受体基因表达和抑制HMG-coAg还原酶活性的能力，即不具有下调胞内胆固醇的能力。即SR受体摄入胆固醇是一条单行道，过多摄入胆固醇，细胞发生泡沫化。

为什么糖尿病患者多数会发生AS，真相是什么？

AS斑块中主要成分是胆固醇，糖尿病患者为什么会发生AS呢？先看如下我们多年前的研究数据：

如上结果发现：已经发生了AS的患者，其血脂水平并不高，而明显升高的反而是血糖。

也就是说：相对于血脂，糖（特别是高血糖）才是AS发生的主要因素。

可能机制：高血糖容易引起脂质糖化变成糖化脂蛋白，糖化脂蛋白不稳定，易被氧化修饰变成氧化脂蛋白（OX-LP），而这种修饰化脂蛋白通过SR受体进入胞内，泡沫细胞形成，AS发生。

因此：重视糖在AS发生中的危害，不要一味把眼光放在LDL和胆固醇身上，多关注血糖吧。这也很好解释上面发生脑AS患者（病例2）的原因，不是高脂，而是高糖。

血脂总体水平不高，为何发生了AS。真相是？    

不管TG还是CHOL，其主要来源是肝脏合成。肝脏合成VLDL，通过血液循环，在肝外发挥其正常生理功能，最后又回到肝脏清除。如上病例1，其LDL受体缺陷，肝脏合成后，无法正常清除，因此其半衰期肯定是延长的。当LDL在血液中停留时间越长，其被修饰化的可能越大，不管患者血糖是否升高，即使正常的血糖，都会使脂蛋白糖化增加，氧化也会增加，从而通过SR受体途径引起AS。

通过如上理论，也许关注脂蛋白的半衰期在AS发生中的作用会成为另一个研究热点。

PCSK-9抑制剂使用可减少AS发生。真相是？

PCSK-9是肝脏合成的一种蛋白，其作用是协同LDLR，将LDL摄入胞内，而PCSK-9和LDLR结合后，LDLR将在胞内被降解，不再回到细胞膜上，从而减少LDLR的数量，达到减少细胞摄取LDL的目的。

PCSK-9的真实作用至今仍不明确，可能和细胞自我调节LDL摄入或调节胞内胆固醇的含量有关。目前开发PCSK-9抑制剂，降低PCSK-9 作用，使LDLR反复回到细胞表面，从而让更多LDL进入胞内，达到降低血中LDL水平。

这样的作用机制确实可以实现降低LDL或胆固醇的目的。其实质是让更多LDL进入胞内，机体总的含量不变，只是分布发生了改变。这种策略是否可以达到降低AS发生的作用？以及胞内过多胆固醇的后续风险是什么？这些都需要更多的研究来证实。

为什么有很多年轻人，血脂和血糖都正常，却发生了AS。真相是？

这个问题可能用氧化应激学说来解释。如下图所示：这些因素都会引起超氧阴离子增加，从而使脂质过氧化。自己二十多年前研究已经发现：AS患者确实存在高浓度的OX-LDL。后来又研究发现：AS患者不仅存在高浓度OX-LDL，同时OX-LDL／LDL比值更高。个人认为：OX-LDL／LDL比值在预测AS发生风险的价值更高。这也说明了为什么血脂正常或者水平低的患者发生了AS。

干性皮肤是否比油性皮肤容易发生AS？真相是？

这纯属是我个人的猜想。我认为皮肤排出皮脂是机体调节脂的一种方式。如果是干性皮肤，皮脂排出减少，是否会影响脂质的正常代谢过程？

前几年，有研究发现：血管内皮细胞在没有受损的情况下，可将脂蛋白通过胞呑和胞吐作用，将脂蛋白从血液中转到血管内皮下，这种行为是否是机体一种调节脂代谢的方式？而这种内皮细胞呑吐方式转运的脂蛋白是正常形式的脂蛋白还是修饰化的脂蛋白？目前不得而知？是否这种行为和巨噬细胞一样，能自我清除血中变异的脂蛋白，结果不是通过皮脂排出体外，而是转到了血管内皮下，结果引起AS发生？

脂代谢紊乱和脂肪肝形成的关系。真相是？

脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝的形成至今仍未明了。

由于脂肪肝形成主要是肝细胞内堆积过多的TG。TG过多一方面和能量过剩有关，另一方面和VLDL形成障碍、ApoB100不能合成和VLDL不能分泌出去有关。即TG合成过多又没有从肝细胞中排到血液中，从而肝细胞泡沫化形成脂肪肝。这个泡沫化和AS泡沫化不同，一个是TG堆积，另一个是CHOL堆积。

LP（X）的由来，真相是？

该患者为梗阻性黄疸，HDL-C和LDL-C均低，但CHOL的量却很高，这种情况，我们认为是有LP(X)存在。

LP(X)是一种不同于上面的任何一种脂蛋白，特点是富含磷脂，中心部分为胆固醇，外面和白蛋白结合。关于LP(X)如何形成？现在还是一处谜。

通过其组成成分来看，推测其形成机制：肝细胞可分泌胆固醇进入毛细胆道，此时的胆固醇主要依靠胆汁酸和磷脂来乳化保持其水溶性，而此时进入毛细胆管的胆固醇-胆汁酸-磷脂复合物由于胆道梗阻无法进入肠道，最后返流入血进入血液，为了增加其水溶性，又和白蛋白结合在一起，LP（X)就形成了。我猜想的。

三十年来对血脂的个人看法总结，不对之处请批评指正！