找回密码
 立即注册

QQ登录

只需一步,快速开始

  • QQ空间
  • 回复
  • 收藏

基因检测 | 不再害“帕” 金森病

归去来兮 2022-1-6 49人围观 技术

  

帕金森病(Parkinson′s Disease,PD)作为第二大常见的神经退行性疾病,仅次于阿尔茨海默病,常发生于中老年人群,尤其好发于中老年男性。在我国,随着人口老龄化的加剧和人均寿命的延长,PD发病率逐年升高。我国65岁以上人群的患病率高达1700/10万,PD随着年龄增长而升高,PD患者在后期往往生活不能自理,并面临着死亡的威胁,给家庭和社会带来沉重的负担。



PD是一种神经退行性疾病,病理表现为中脑黑质致密部(Pars Compacta
PD是一种神经退行性疾病,病理表现为中脑黑质致密部(Pars Compacta of Ssubstantia Nigra)多巴胺能神经元的丢失和路易小体(Lewy body)的形成。主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低。其特征是黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元早期变性死亡,细胞内广泛存在α-突触核蛋白(α-Syn)聚集。基底节多巴胺缺乏,导致PD典型的运动症状,即运动迟缓、震颤、强直和后来的姿势不稳。

[1] GBD 2016 Parkinson′s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson′s disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet Neurol, 2018, 17(11): 939-953.
[2] Zhang ZX,Roman GC,Hong Z,et a1.Parkinson’S disease in China:prevalence in Beijing,Xian,and Shanghai[J].Lancet,2005,365(9459):595-597. 
[3] SCHRAG A,SCHOTT J M. Epidemiological,clinical, and genetic characteristics of early-onset Parkinsonsism[J]. Lancet Neurol,2006,5:355-363. DOI:10.1016/S1474-4422(06)70411-2.

Part 1

帕金森病的分期及症状


疾病进程


PD根据疾病进程被划分为临床前期、前驱期和临床期三个阶段。

  • 临床前期 PD 患者仅存在神经系统病理改变,无任何症状;

  • 前驱期 PD患者存在轻微运动和非运动症状;

  • 临床期 PD 患者出现典型的症状,如运动迟缓、震颤、强直等。


相关基因

fen


PD根据基因可以区分为散发性(idiopathic Parkinson′s disease,iPD)、家族性(familial Parkinson′s disease,fPD)。

  • 目前发现的大部分的PD致病基因,都是在fPD家系中被筛查出来的。fPD的相关致病基因有SNCA基因(PARK1/4)和LRRK2基因(PARK8)等。

  • 随着科技的进步,iPD目前也发现了超20个易感基因的突变位点,主要以SNCA、MAPT、GBA和LRRK2四个基因为主。


疾病症状


PD根据临床症状区分可分为运动型症状和非运动型症状。

  • 运动症状一般包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍等人们耳熟能详的帕金森典型症状。

  • 非运动症状如帕金森痴呆、快速眼球运动睡眠行为障碍(Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder)、嗅觉减退、便秘、体重减轻以及焦虑、抑郁、淡漠这些精神改变,也都属于帕金森病的临床症状。


帕金森型痴呆作为帕金森病的非运动症状之一,常常与其他神经退行性疾病的临床表征相似,易发生混淆,因此深入了解帕金森痴呆极为重要。

关于帕金森痴呆

1

帕金森痴呆概念

认知功能障碍是PD典型的非运动型表征,由PD引起的痴呆叫帕金森痴呆(Parkinson disease with dementia,PDD)。

随着PD的病程延长,痴呆的发生率也在逐渐提高。PD与PDD并不能完全混为一谈,且PDD会随着PD的进程发生率逐渐升高。

2

帕金森痴呆临床表现

PDD是直接由PD病理改变所导致的痴呆。主要表现为PD发病1年或数年后出现缓慢进展的认知障碍,这一认知障碍严重影响患者的日常生活能力。

帕金森痴呆临床表现

3

帕金森痴呆与痴呆

据统计,PD患者中痴呆患病率约为24-31%,是一般人群的4~6倍。PD病程达10年以上的患者中约75%的患者最终发展为PDD,患病20年以上PD患者PDD患病率约为83%。


从PD发病到痴呆的平均时间约为10年,但个体间存在很大差异。男性、高龄、受教育程度低、经济生活水平差、病程长、帕金森病情程度重、早期伴有认知障碍、抑郁或精神异常的患者容易发展成痴呆。临床表现以运动迟缓和姿势或步态障碍为主者易进展成痴呆,而以震颤表现为主者较少出现痴呆。

[4] BERG D, POSTUMA R B, ADLER C H, et al. MDS research criteria for prodromal Parkinson’s disease[J] Mov Disord, 2015, 30(2): 1600-1611.
[5] 文洁,许顺良,孙琳等 .帕金森病易感基因研究进展[J].临床神经病学杂志,2017,30(1):68-71.
[6] 郭睿 .中国帕金森病大家系的临床特征及致病基因研究[D].吉林大学,2013.
[7] 罗琴 .新疆维汉两民族散发性帕金森病患者外周血 SNCA 基因多态性和 甲基化研究[D].新疆医科大学,2014.
[8]Postuma RB, Berg D, Stern M, et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson′s disease[J]. Mov Disord,2015,30(12):1591-1601.
[9]Chaudhuri KR, Healy DG, Schapira AH.Nonmotor symptoms of Parkinson′s disease: diagnosis and management[J]. Lancet Neurol, 2006, 5(3):235-245.


Part 2

PD的诊断流程(中国)


PD和阿尔茨海默病一样,病程发展不可逆, 目前所有药物和手术治疗均只能改善患者的临床症状,无法直接治愈疾病。随着科技的进步与检测手段的不断提升,对PD进行早期诊断,早期干预,可以显著提高患者的生活质量和延长患者生命。


通过对PD的病理生理、临床表现、诊断技术及早期筛查生物标志物等方面更深入、更全面的认识,发现不同人种对PD的预后、临床表现不尽相同。


针对中国人群帕金森病患者,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组在英国UK脑库帕金森病临床诊断标准的基础上,参考了国际运动障碍疾病协会推出的帕金森病临床诊断新标准(2015年),推出了《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》,用于更好地规范我国临床医师对PD的诊断和鉴别诊断。


标准将诊断分成了两个层级:

#临床确诊的PD

#临床可能的PD。


诊断层级:王含, PUMCH帕友家园 https://mp.weixin.qq.com/s/40CjQi94Z4ax5GqywTSvUg



临床确诊的PD期望达到诊断特异性最大化,但有可能会漏诊。

临床可能的PD则平衡了诊断的灵敏度和特异度,为了给患者尽可能提供治疗机会。


[10] McKeith IG.Dickson DW,Lowe J,et a1.Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies:Third report of the DLB consortium[J].Neurology,2005,65(12):1863—1872.


诊断流程分三步


中国帕金森病的诊断标准(2016版)

 诊断标准遵循三步法则

(1)三主征(如下图:运动迟缓、静止性震颤、肌僵直)

(2)排除标准分化为绝对排除和警示两部分,绝对排除仍然是一票否决的,但是警示标准有商讨余地。

(3)支持标准简化为 4 项,临床确诊需要符合至少 2 项。



 临床确诊PD具备以下条件

(1)不存在绝对排除标准(absolute exclusioncriteria)

(2)至少存在 2 条支持标准(supportive criteria)
(3)没有警示征象(red flags)



目前,PD的诊断仍存在许多困难的地方,因此除上述基于临床信息的诊断方法外,开展一些辅助检测手段对于PD的诊断与鉴别有着非常重要的作用,例如神经影像学检查(头CT-薄层扫描和MRI-冠状位)、体液生物标志物及基因筛查等。


[11]陈方政, 刘军. 帕金森病的诊断[J]. 中华神经科杂志, 2021, 54(9): 957-962. DOI: 10.3760/cma.j. cn113694-20210531-00376.

[12]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业. 中国帕金森病的诊断标准(2016 版) [J]. 中华神经科杂志,2016, 49(4): 268‑271. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006‑7876.2016.04.002.


Part 3

PD诊断指南(EFNS/MDS-ES)


2013 年欧洲神经病学联盟帕金森诊断指南从临床诊断、基因检测、自主功能检测、嗅觉检测、急性多巴胺药物负荷试验、神经心理、电生理以及神经影像等方面对PD的诊断给出了推荐意见。


欧洲神经病协会联盟( EFNS) 和国际运动障碍性疾病协会欧洲分会( MDS-ES) 2013年制订的PD诊断指南


指南明确指出根据症状、家族史及发病年龄等个体化原则来诊断 PD:

1)LRRK2 基因检测: 适用于有阳性家族史的典型 PD 患者的辅助检测。对于散发型患者多检测 LRRK2 基因。

2)GBA 基因:GBA 基因检测推荐用于不典型 PD 患者,具有或不具有家族史。



Part4

我们为PD做了什么?


基因检测


包括“人类APOE基因ε2/ε3/ε4基因分型”、“人类LRRK2基因G2385R多态性检测”、“人类GBA基因L444P突变检测”和“人类LRRK2基因R1628P多态性检测试 ”。




研究表明,LRRK2突变致使患者产生PD最为常见,同时许多研究也表明GBA的突变会增加7-10倍的PD风险。


  • LRRK2基因LRRK2基因位于12号染色体上,是在家族性PD病人上经过连锁分析发现的。该基因表达的蛋⽩参与细胞骨架的组装,变异后可导致多巴胺能神经元轴突变短、突触减少以及胞内包涵体形成,最终可导致多巴胺能神经元的死亡。LRRK2基因突变引起的帕⾦森病,属于显性遗传。在帕金森患者中发现了将近50个不同的LRRK2基因突变,其中两个特异位点(G2385R、R1628P)都与东亚人群患病相关。

  • GBA基因:同时研究表明,位于1号染色体上的GBA基因的突变会增加7-10倍的PD风险 。在中国人群中有报道 GBA L444P 突变与PD相关,因此 GBA 基因 L444P 突变是中国人群PD的危险因素之一。


大量文献结果深入了解了中国大陆帕金森病的遗传谱和临床表现,并扩大了已知的帕金森病相关基因涉及的致病或可能致病变异的现有谱系。


研究数据强调了对发病年龄为小于40岁的帕金森病患者进行基因检测的重要性,特别是对于那些具有隐性遗传模式的患者,他们可能会受益于早期诊断和治疗。


单分子检测


★ 单分子试剂盒 ★

01

α-synuclein

02

NFL


  • α-突触核蛋白(α-synuclein:脑脊液中的α-突触核蛋白(α-synuclein)聚集体对于PD具有较好的诊断和鉴别诊断价值,可区分帕金森病、路易体痴呆和正常对照,诊断准确度高于 92%,并且进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、阿尔茨海默病患者没有α-synuclein聚集体,具有较好的诊断应用前景。


  • 神经丝轻链(NfL)与帕金森病PD患者相比,非典型PD综合征患者脑脊液的神经丝轻链(NfL)水平升高,用于PD患者和进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性的鉴别诊断准确度分别达 97%、95%、96%,外周血 NfL 的诊断准确性与脑脊液的 NfL 相似,使 NfL 的临床应用具有良好的前景。将多种体液标志物结合或体液标志物与其他临床信息相结合,可以提高PD的诊断准确率。

[13]Fairfoul G, McGuire LI, Pal S, et al. Alpha‑synuclein RT‑QuIC in the CSF of patients with alpha-synucleinopathies[J]. AnnClin Transl Neurol, 2016, 3(10): 812-818. DOI: 10.1002/acn3.338. 


Part5

总结


据统计,全球已有1000多万PD患者,我国PD患者已有300多万人,而且每年新增病患10万,患病人数占全球患者总数的三分之一。


国内PD呈现一高三低的严重趋势:“患病率高,认知度低,就诊率低”。在高患病率和快速增长的前提下,有效的认知、诊断PD能够减缓每一名患者的经济与家庭负担。




 

本文编辑:乐乐高

来自: 宇测生物
我有话说......