重新站起来后的喜悦——另类的骨质疏松症

赵树强 | 山西省汾阳医院检验科  

姚威盛  白小娟 | 山西省汾阳医院风湿免疫科

骨代谢标志物容易受到很多因素的影响，尤其是患有类风湿关节炎等自身免疫性疾病的老年女性患者，体内雌激素水平的降低，长期糖皮质激素的使用、因关节疼痛户外活动及锻炼不足等原因，都会导致骨质疏松的发生。

本文所运用的骨代谢标志物主要包括：维生素D(VD),I型原胶原N端前肽(P1NP)，I型胶原C-末端肽交联(CTX)，甲状旁腺素(PTH)，骨钙素(OC)和血钙(Ca)。

本例患者伴有糖尿病、腰椎压缩性骨折等。患者刚住院时病情很重，不能平躺，全身疼痛。随着治疗，症状逐渐减轻，但发现骨代谢标志物的水平却上下起伏，尤其是甲状旁腺激素（PTH）呈一过性抬高现象，为什么会出现这样的情况呢？带着疑问，我们2020年8月开展了多学科合作（MDT），去了解骨代谢的世界。

患者，女，81岁，多关节疼痛40余年，诊断类风湿关节炎，从未在风湿免疫科就诊。长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素，手足关节已经变形，合并间质性肺炎、糖尿病，有腰椎压缩性骨折。

诊断：1.类风湿关节炎慢性间质性肺炎   2.高血压3.类固醇糖尿病 4.骨质疏松症  腰椎压缩性骨折

此前患者在风湿免疫科共住院4次，均进行了骨质疏松五项的检查：

【1】19-4-17(4月11日测定骨标志物)：

症状：多关节肿痛，腰背痛髋痛，翻身困难，活动受限。

治疗：过去未进行抗骨质疏松药的治疗，入院后积极治疗原发病、补充钙剂及阿法骨化醇；静点伊班膦酸钠(属于双膦酸盐，抑制骨吸收)。

【2】19-11-29(11月12日测定骨标志物)：

症状：患者腰痛活动受限明显缓解，骶髂关节压痛阴性。

治疗：治疗原发病基础上继续补充钙及阿法骨化醇，并加用鲑降钙素，静点伊班膦酸钠一次。

【3】20-4-6(4月7日测定骨标志物)：

症状：多关节疼痛反复，腰骶部发生楔形骨折。

治疗：服用碳酸钙咀嚼片、阿法骨化醇等药物，静点伊班膦酸钠一次。

【4】20-8-14(8月7日测定骨标志物)：

症状：腰痛明显缓解，可坐立。

治疗：阿法骨化醇、补充钙、静点伊班磷酸钠一次、鲑降钙素等。

骨标五项及血钙检测结果

历次结果通过折线图比较如下：

临床案例分析：

1.患者为绝经后老年女性，类风湿关节炎病史长

临床表现主要为反复出现的多关节肿痛及活动受限，过程中逐渐出现腰背痛，翻身、起坐困难，查体存在胸腰椎棘突压痛

2.辅助检查骨标志物结果同前；骨密度：骨质疏松

患者多次住院期间监测骨标志物过程中出现1次PTH异常升高，同时初次化验时P1NP明显增高，而该指标提示为骨形成标志。

骨密度结果：骨密度结果也提示治疗有一定效果，但是变化不是特别明显，更多需要依赖骨代谢生化指标进行疾病状态的判断。

3.多次与检验科沟通后，根据患者用药情况及化验前后对比，部分结果异常与使用双膦酸盐有关，同时提示临床在补充伊班膦酸时应补足钙剂。

检验案例分析：

1. 通过回顾性查对，上述检测结果的质控均在控制范围内。

2. PTH 为什么会一过性升高？

伊班膦酸钠的作用是抑制破骨细胞活性，会降低血钙。该患者2019年11月由于血钙明显降低，刺激PTH出现了一过性升高。而第三次、第四次PTH水平变化不大的原因则可能与一段时间的抗骨质疏松药物治疗及糖皮质激素剂量的逐渐降低有关。

3. 为什么患者的症状好转，而骨标志物的变化幅度大呢？

首先，双膦酸盐抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收^[1]，产生以下效应：使骨破坏减慢，表现为CTX下降。骨活跃降低，表现为OC(骨钙素)降低。骨转换指标P1NP由高值最终降为正常。

检验结果分析：

19年4月检测的CTX、OC、P1NP结果处于高水平，与入院时未进行规范治疗导致骨代谢活跃有关，且患者长期受风湿疾病的困扰，风湿病的炎症环境会引起骨吸收增强，抑制骨形成，导致骨质疏松的发生；另外患者为81岁的女性，多个文献研究表明高年龄组女性PINP、CTX水平高于低年龄组女性；患者长期使用糖皮质激素进行疾病治疗，糖皮质激素可诱导骨质疏松症，多种因素综合影响导致骨代谢指标异常。

随着双膦酸盐等抗骨质疏松药物的治疗，19年11月患者症状好转，CTX、OC、P1NP的水平也明显下降，表明患者治疗效果良好。

20年4月患者多关节疼痛反复，腰骶部发生楔形骨折。CTX、OC、P1NP结果处于高水平，表明此时骨代谢活跃。

20年8月患者腰痛明显缓解，可坐立。CTX、OC、P1NP的水平再次下降，表明患者治疗效果良好。本次下降幅度较第二次偏小，表明患者的状况在逐渐好转。

其次，根据4次数据可看出，VD水平逐渐升高，表明患者的状况在好转。而事实也证实了我们的推断。

骨骼是一种代谢相当活跃的组织，与全身其他组织器官一样，存在生长发育、衰老、病损等生命现象，骨骼新陈代谢过程，即破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成呈时空偶联的动态过程，即骨转换过程。

骨转换过程对于骨骼成分更新、微损伤的修复、维持骨骼结构的完整性及力学性能具有重要的意义。正常情况下，骨形成与骨吸收是平衡的，因此骨量保持稳定；当骨吸收和骨形成失衡时，常常导致多种骨骼疾病，如绝经后骨吸收增加导致骨质疏松。

骨的有机成分中90%为Ⅰ型胶原，Ⅰ型胶原是维持骨生物力学功能和骨骼完整性的主要成分。Ⅰ型胶原衍生自一个前体，即I型前胶原。前胶原在成骨细胞内质网上合成，经高尔基复合体分泌出细胞，以三螺旋的形式存在，在细胞外液中存在的内切肽酶使分泌出来的前胶原水解，去除其羧基及氨基端的附加肽段，形成Ⅰ型胶原单体。

前胶原去除下来的羧基端附加肽段称I型前胶原羧基末端肽(P1CP)，氨基端附加肽段称I型前胶原氨基末端肽(P1NP）。P1CP和P1NP为骨形成标志物。胶原分子末端的赖氨酸在细胞外基质酶赖氨酰氧化酶的作用下转变为醛赖氨酸。

醛赖氨酸与临近胶原分子中的螺旋（羟基）赖氨酸反应形成不成熟的二价交联，即二羟基赖正己氨酸和羟基赖正己氨酸。这些二价交联中的一部分进一步成熟，形成三价交联，胶原分子形成网状的胶原纤维。

骨吸收过程中，破骨细胞会合成分泌一些酶，使1型胶原纤维发生降解。Ⅰ型胶原的氨基端肽和羧基端太会被切割下来，即NTX和CTX。α-CTX和β-CTX是含有骨Ⅰ型胶原分子间交联物的重要区段，CTX的八肽结构EKAHDGGR与交联物的残基形成的α-CrossLaps和β-CrossLaps不会被进一步降解，结构稳定，用于反应骨吸收的指标。八肽中的天冬氨酰容易β异构化，所以存在α-CTX和β-CTX两种形式。

骨钙素：骨钙素是由成骨细胞产生的，通常被认为是成骨细胞的标志物。相比于对骨基质的影响，它更多是参与了骨骼的矿化过程。循环中完整骨钙素的浓度被认为是骨形成标志物，通常与骨形成率的速率相关。

大约25％的循环骨钙蛋白由完整的骨钙素组成，其余的片段包括N末端，中间区域，中间区域C末端和C末端片段。而当骨吸收时骨骼释放骨钙素碎片，血浆浓度中这些碎片中的一部分可能反应骨吸收的状态。

这些碎片在人体内主要由肾脏清除，因此在肾功能不全患者血液骨钙素的含量可能存在很大的免疫异质性。骨钙素在检测低骨形成率方面具有比ALP更高的敏感性，研究显示骨钙素的变化速度与血浆ALP的活性密切相关，并且在绝经后的样本中血浆骨钙素浓度的变化（增加）两倍于ALP。

血浆骨钙素浓度随峰值呈日变化，清晨比最低点高出约15％，最低点发生在下午。饮酒也可能降低其浓度（约10％），并被糖皮质激素显着抑制（约50％）。当使用1,25（OH）2D刺激成骨细胞时，骨钙素浓度会上升。

完整的骨钙素（氨基酸1-49）及大的N-MID片段（氨基酸1-43）均存在于血液中，完整的骨钙素在血液中不稳定，羧基端43-44间的氨基酸易被蛋白酶水解，裂解下来的N-MID片段则稳定得多。

骨代谢标志物的临床价值更多体现在定期疗效监控，随着患者病情的逐步稳定，各项指标将会趋于稳定。同时要注意使用双膦酸盐治疗前，应补足钙剂及维生素D含量，监控血钙水平，避免激发甲状旁腺素升高。因此，检验结果与临床相结合，将有助于为患者制定更加规范的治疗方案。

通过MDT案例交流，深刻体会到检验与临床结合的前提是报告的准确性，认真查阅相关资料，从临床的角度去分析，从中学到了很多。通过与临床交流，扩大了知识面，增强了临床对检验的信任和理解，通过定期复查相关指标，提升了我们解决问题的能力，自豪感油然而生。

多数绝经后女性由于体内雌激素水平的降低，容易发生骨质疏松，尤其是合并有类风湿关节炎的患者，该病早期表现即为骨质疏松，疾病活动以及糖皮质激素的使用均可加重骨质疏松的发生，所以在治疗原发病同时需防止骨质疏松。

因骨密度的检测不能及时反应疾病的状态，所以骨代谢标志物的监测在治疗初期及效果评价中显得尤为重要。本案例治疗过程中出现的PTH一过性增高，在和检验科沟通后也得到很好的解释，提示临床治疗过程中使用伊班膦酸钠时在原有补充钙剂及VD的基础上可根据血钙及VD的结果适当增加用量。

2019-2021年骨标五项检测结果后续跟踪

通过以上指标可以看出，该患者VD、血钙水平持上升趋势，PTH保持稳定水平，CTX、OC、P1NP呈低水平的稳定状态。而患者的糖皮质激素治疗水平由原来的每天15毫克减至每天7.5毫克，其他药物剂量也稳定，患者逐渐摆脱了病痛的折磨，脸上露出了幸福的笑容。

本文撰写过程中，非常感谢山大一院内分泌科刘云峰主任、心血管医院检验科杨志宁主任、航天医院内科吴雪妍副主任医师及罗氏团队的大力支持。

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