找回密码
 立即注册

QQ登录

只需一步,快速开始

  • QQ空间
  • 回复
  • 收藏

重新站起来后的喜悦——另类的骨质疏松症

归去来兮 2021-7-26 150人围观 技术


赵树强 | 山西省汾阳医院检验科  

姚威盛  白小娟 | 山西省汾阳医院风湿免疫科




前  言


骨代谢标志物容易受到很多因素的影响,尤其是患有类风湿关节炎等自身免疫性疾病的老年女性患者,体内雌激素水平的降低,长期糖皮质激素的使用、因关节疼痛户外活动及锻炼不足等原因,都会导致骨质疏松的发生。


本文所运用的骨代谢标志物主要包括:维生素D(VD),I型原胶原N端前肽(P1NP),I型胶原C-末端肽交联(CTX),甲状旁腺素(PTH),骨钙素(OC)和血钙(Ca)。


本例患者伴有糖尿病、腰椎压缩性骨折等。患者刚住院时病情很重,不能平躺,全身疼痛。随着治疗,症状逐渐减轻,但发现骨代谢标志物的水平却上下起伏,尤其是甲状旁腺激素(PTH)呈一过性抬高现象,为什么会出现这样的情况呢?带着疑问,我们2020年8月开展了多学科合作(MDT),去了解骨代谢的世界。



案例经过


患者,女,81岁,多关节疼痛40余年,诊断类风湿关节炎,从未在风湿免疫科就诊。长期服用非甾体抗炎药、糖皮质激素,手足关节已经变形,合并间质性肺炎、糖尿病,有腰椎压缩性骨折。


诊断:1.类风湿关节炎慢性间质性肺炎   2.高血压3.类固醇糖尿病 4.骨质疏松症  腰椎压缩性骨折


此前患者在风湿免疫科共住院4次,均进行了骨质疏松五项的检查:


【1】19-4-17(4月11日测定骨标志物):

症状:多关节肿痛,腰背痛髋痛,翻身困难,活动受限。

治疗:过去未进行抗骨质疏松药的治疗,入院后积极治疗原发病、补充钙剂及阿法骨化醇;静点伊班膦酸钠(属于双膦酸盐,抑制骨吸收)。


【2】19-11-29(11月12日测定骨标志物):

症状:患者腰痛活动受限明显缓解,骶髂关节压痛阴性。

治疗:治疗原发病基础上继续补充钙及阿法骨化醇,并加用鲑降钙素,静点伊班膦酸钠一次。


【3】20-4-6(4月7日测定骨标志物):

症状:多关节疼痛反复,腰骶部发生楔形骨折。

治疗:服用碳酸钙咀嚼片、阿法骨化醇等药物,静点伊班膦酸钠一次。


【4】20-8-14(8月7日测定骨标志物):

症状:腰痛明显缓解,可坐立。

治疗:阿法骨化醇、补充钙、静点伊班磷酸钠一次、鲑降钙素等。


骨标五项及血钙检测结果


历次结果通过折线图比较如下:



案例分析


临床案例分析:


1.患者为绝经后老年女性,类风湿关节炎病史长


临床表现主要为反复出现的多关节肿痛及活动受限,过程中逐渐出现腰背痛,翻身、起坐困难,查体存在胸腰椎棘突压痛


2.辅助检查骨标志物结果同前;骨密度:骨质疏松


患者多次住院期间监测骨标志物过程中出现1次PTH异常升高,同时初次化验时P1NP明显增高,而该指标提示为骨形成标志。


骨密度结果:骨密度结果也提示治疗有一定效果,但是变化不是特别明显,更多需要依赖骨代谢生化指标进行疾病状态的判断。


3.多次与检验科沟通后,根据患者用药情况及化验前后对比,部分结果异常与使用双膦酸盐有关,同时提示临床在补充伊班膦酸时应补足钙剂。


检验案例分析:


1. 通过回顾性查对,上述检测结果的质控均在控制范围内。


2. PTH 为什么会一过性升高?


伊班膦酸钠的作用是抑制破骨细胞活性,会降低血钙。该患者2019年11月由于血钙明显降低,刺激PTH出现了一过性升高。而第三次、第四次PTH水平变化不大的原因则可能与一段时间的抗骨质疏松药物治疗及糖皮质激素剂量的逐渐降低有关。


3. 为什么患者的症状好转,而骨标志物的变化幅度大呢?


首先,双膦酸盐抑制破骨细胞功能,从而抑制骨吸收[1],产生以下效应:使骨破坏减慢,表现为CTX下降。骨活跃降低,表现为OC(骨钙素)降低。骨转换指标P1NP由高值最终降为正常。


检验结果分析:


19年4月检测的CTX、OC、P1NP结果处于高水平,与入院时未进行规范治疗导致骨代谢活跃有关,且患者长期受风湿疾病的困扰,风湿病的炎症环境会引起骨吸收增强,抑制骨形成,导致骨质疏松的发生;另外患者为81岁的女性,多个文献研究表明高年龄组女性PINP、CTX水平高于低年龄组女性;患者长期使用糖皮质激素进行疾病治疗,糖皮质激素可诱导骨质疏松症,多种因素综合影响导致骨代谢指标异常。


随着双膦酸盐等抗骨质疏松药物的治疗,19年11月患者症状好转,CTX、OC、P1NP的水平也明显下降,表明患者治疗效果良好。


20年4月患者多关节疼痛反复,腰骶部发生楔形骨折。CTX、OC、P1NP结果处于高水平,表明此时骨代谢活跃。


20年8月患者腰痛明显缓解,可坐立。CTX、OC、P1NP的水平再次下降,表明患者治疗效果良好。本次下降幅度较第二次偏小,表明患者的状况在逐渐好转。


其次,根据4次数据可看出,VD水平逐渐升高,表明患者的状况在好转。而事实也证实了我们的推断。



知识拓展


骨骼是一种代谢相当活跃的组织,与全身其他组织器官一样,存在生长发育、衰老、病损等生命现象,骨骼新陈代谢过程,即破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成呈时空偶联的动态过程,即骨转换过程。


骨转换过程对于骨骼成分更新、微损伤的修复、维持骨骼结构的完整性及力学性能具有重要的意义。正常情况下,骨形成与骨吸收是平衡的,因此骨量保持稳定;当骨吸收和骨形成失衡时,常常导致多种骨骼疾病,如绝经后骨吸收增加导致骨质疏松。


骨的有机成分中90%为Ⅰ型胶原,Ⅰ型胶原是维持骨生物力学功能和骨骼完整性的主要成分。Ⅰ型胶原衍生自一个前体,即I型前胶原。前胶原在成骨细胞内质网上合成,经高尔基复合体分泌出细胞,以三螺旋的形式存在,在细胞外液中存在的内切肽酶使分泌出来的前胶原水解,去除其羧基及氨基端的附加肽段,形成Ⅰ型胶原单体。


前胶原去除下来的羧基端附加肽段称I型前胶原羧基末端肽(P1CP),氨基端附加肽段称I型前胶原氨基末端肽(P1NP)。P1CP和P1NP为骨形成标志物。胶原分子末端的赖氨酸在细胞外基质酶赖氨酰氧化酶的作用下转变为醛赖氨酸。


醛赖氨酸与临近胶原分子中的螺旋(羟基)赖氨酸反应形成不成熟的二价交联,即二羟基赖正己氨酸和羟基赖正己氨酸。这些二价交联中的一部分进一步成熟,形成三价交联,胶原分子形成网状的胶原纤维。


骨吸收过程中,破骨细胞会合成分泌一些酶,使1型胶原纤维发生降解。Ⅰ型胶原的氨基端肽和羧基端太会被切割下来,即NTX和CTX。α-CTX和β-CTX是含有骨Ⅰ型胶原分子间交联物的重要区段,CTX的八肽结构EKAHDGGR与交联物的残基形成的α-CrossLaps和β-CrossLaps不会被进一步降解,结构稳定,用于反应骨吸收的指标。八肽中的天冬氨酰容易β异构化,所以存在α-CTX和β-CTX两种形式。


骨钙素:骨钙素是由成骨细胞产生的,通常被认为是成骨细胞的标志物。相比于对骨基质的影响,它更多是参与了骨骼的矿化过程。循环中完整骨钙素的浓度被认为是骨形成标志物,通常与骨形成率的速率相关。


大约25%的循环骨钙蛋白由完整的骨钙素组成,其余的片段包括N末端,中间区域,中间区域C末端和C末端片段。而当骨吸收时骨骼释放骨钙素碎片,血浆浓度中这些碎片中的一部分可能反应骨吸收的状态。


这些碎片在人体内主要由肾脏清除,因此在肾功能不全患者血液骨钙素的含量可能存在很大的免疫异质性。骨钙素在检测低骨形成率方面具有比ALP更高的敏感性,研究显示骨钙素的变化速度与血浆ALP的活性密切相关,并且在绝经后的样本中血浆骨钙素浓度的变化(增加)两倍于ALP。


血浆骨钙素浓度随峰值呈日变化,清晨比最低点高出约15%,最低点发生在下午。饮酒也可能降低其浓度(约10%),并被糖皮质激素显着抑制(约50%)。当使用1,25(OH)2D刺激成骨细胞时,骨钙素浓度会上升。


完整的骨钙素(氨基酸1-49)及大的N-MID片段(氨基酸1-43)均存在于血液中,完整的骨钙素在血液中不稳定,羧基端43-44间的氨基酸易被蛋白酶水解,裂解下来的N-MID片段则稳定得多。


骨代谢标志物的临床价值更多体现在定期疗效监控,随着患者病情的逐步稳定,各项指标将会趋于稳定。同时要注意使用双膦酸盐治疗前,应补足钙剂及维生素D含量,监控血钙水平,避免激发甲状旁腺素升高。因此,检验结果与临床相结合,将有助于为患者制定更加规范的治疗方案。



检验案例总结


通过MDT案例交流,深刻体会到检验与临床结合的前提是报告的准确性,认真查阅相关资料,从临床的角度去分析,从中学到了很多。通过与临床交流,扩大了知识面,增强了临床对检验的信任和理解,通过定期复查相关指标,提升了我们解决问题的能力,自豪感油然而生。



临床案例总结


多数绝经后女性由于体内雌激素水平的降低,容易发生骨质疏松,尤其是合并有类风湿关节炎的患者,该病早期表现即为骨质疏松,疾病活动以及糖皮质激素的使用均可加重骨质疏松的发生,所以在治疗原发病同时需防止骨质疏松。


因骨密度的检测不能及时反应疾病的状态,所以骨代谢标志物的监测在治疗初期及效果评价中显得尤为重要。本案例治疗过程中出现的PTH一过性增高,在和检验科沟通后也得到很好的解释,提示临床治疗过程中使用伊班膦酸钠时在原有补充钙剂及VD的基础上可根据血钙及VD的结果适当增加用量。



后  记

2019-2021年骨标五项检测结果后续跟踪





总  结


通过以上指标可以看出,该患者VD、血钙水平持上升趋势,PTH保持稳定水平,CTX、OC、P1NP呈低水平的稳定状态。而患者的糖皮质激素治疗水平由原来的每天15毫克减至每天7.5毫克,其他药物剂量也稳定,患者逐渐摆脱了病痛的折磨,脸上露出了幸福的笑容。



专家点评

01

张丽卿  山西省汾阳医院风湿免疫科主任  主任医师  


类风湿关节炎经常被称为不死的癌症,所以很多患者和家属放弃规律就诊而长期服用非甾类抗炎药和糖皮质激素(以下简称激素)止痛治疗,导致病情加重或出现诸多并发症才尝试寻求专科治疗。


我们今天谈到的这个患者就是比较典型的一例。由于未重视原发病规范治疗导致继发肺间质病变,多次因呼吸困难、咳嗽气短就诊呼吸科,每次住院主要的治疗就是抗生素加激素,加大了糖皮质激素的使用,出现类固醇糖尿病,同时加重了骨质疏松和加快了骨质疏松的进展。


选择风湿免疫科就诊后,逐渐认识到控制原发病的重要性,开启了规范治疗之路。将糖皮质激素逐渐减量,联合慢作用抗风湿药,非甾类药物逐渐减量至停用,加强骨质疏松的治疗…….


可喜的是,患者和家属都非常配合,从刚开始半年复诊一次到每3到4个月定期复查,患者从推轮椅住院,不能平躺,呼吸咳嗽都会伴随着胸肋骨的疼痛、翻身困难,到逐渐肺部病变稳定,无关节肿胀疼痛,骨痛缓解,起坐自如,能够自己下地行走,临床症状缓解的同时,各项炎症指标都趋于正常。


其实这例患者近1年多的治疗重点就在于骨质疏松的处理。当我们看到症状缓解,骨代谢指标的变化却未朝着我们想象的方向去变化,如PTH、骨保护素、骨密度值…..为此我们开展了结缔组织病相关骨质疏松症MDT,和检验科携手,共同分析,有了不少的收获。非常感谢我院检验科同仁!


骨代谢异常的改善、骨质疏松的治疗是一个长期的过程,我们的观察周期还不足够,分析难免欠妥,希望各位专家指正,同时希望后续的追踪治疗带给我们更加丰富的信息。谢谢!


02

李晓颜  山西省汾阳医院检验科主任  检验主任医师


骨代谢指标的临床价值并不为许多人了解,在实际工作中处于被遗忘的角落。临床医生因了解少而没有对其价值引起足够重视,检验科医生也应检测次数少,不能对其有深入的了解。通过本次MDT交流,边学习边查资料,检验与临床得到了完美的合作,这也是本次交流的收益之处,大家也在享受着收获的喜悦,相信今后的交流将会越来越多,检验与临床的合作也将越来越紧密。




本文撰写过程中,非常感谢山大一院内分泌科刘云峰主任、心血管医院检验科杨志宁主任、航天医院内科吴雪妍副主任医师及罗氏团队的大力支持。



【参考文献】:

[1]李奕玉,关雅心,吴斌. 双膦酸盐治疗原发性骨质疏松症的研究进展[J]. 实用医学杂志,2021,05:569-573。

[2]骨代谢生化指标临床应用专家共识(2020). 中国骨质疏松杂志 2020年6月第26卷第6期。

[3]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 骨代谢生化标志物临床应用指南. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2015; 8(4):283-293。

[4]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会. 原发性骨质疏松症诊疗指南 ( 2017). 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志. 2017; 10(5):413-443。

[5]张嵩,陈琳洁,郭文静,等. 老年女性风湿免疫病患者骨质疏松的影响因素临床分析[J]. 沈阳医学院学报,2020,04:325-328.

[6]柳振华,李庆国.  骨代谢实验室诊断进展[J]. 检验医学与临床. 2011(04)

[7]张为,王会旺,王云霞,等. 伊班磷酸钠对破骨细胞功能的抑制作用[J]. 中华实验外科杂志,2012,02:349.

[8]谢青青,李梦兰,周菊,等.双膦酸盐抗骨质疏松症研究进展[J]. 西部医学,2021,02:308-312.

[9]吴华香. 风湿免疫病继发骨质疏松症防治[A]. 浙江省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会.2013年浙江省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会学术年会暨国家级骨质疏松症和骨质疏松性骨折诊治进展专题研讨会论文汇编[C].浙江省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会:,2013:2.

[10]吴轰. 风湿病中的骨代谢障碍及治疗[A]. 中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会.第六届中国中西医结合风湿病学术会议论文汇编[C].中国中西医结合学会风湿类疾病专业委员会:,2006:4.

[11]于国芳. 药物对类风湿关节炎患者骨密度影响的临床观察[A]. 浙江省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会.2011年浙江省骨质疏松与骨矿盐疾病学术年会暨《骨质疏松症诊治进展》专题研讨会论文汇编[C].浙江省医学会骨质疏松与骨矿盐疾病分会:,2011:4.

[12]沈晓濛,刘童,徐胜前,等.  骨代谢指标与类风湿关节炎病情活动性及骨质疏松相关性的研究[J].中华临床医师杂志(电子版). 2012(17).

[13]周惠琼,姚如愚,RK Will.类风湿关节炎患者骨密度与疾病活动相关性的临床观察[J].  中国骨质疏松杂志. 2007(06)


END

来自: 检验医学
我有话说......