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患者黄疸治疗 2 年无效,做了这个检查终于确诊

归去来兮 2021-3-24 76人围观 技术

一个黄疸近 2 年的患者

初次看到周先生时,他眉头紧皱、言语焦虑,反复强调自己已经口服激素、保肝药物 1 年半了,还是黄疸,不断重复着「我到底怎么了......」

                  







患者基本情况

1.现病史

两年前患者查体发现胆红素增高,间接胆红素为主(具体不详)。

当地医院就诊多次,反复检查血常规、肝功、腹部彩超,除了间接胆红素高其他均无异常,期间给予或激素、保肝药物治疗后复查间接胆红素仍不降。为进一步治疗就诊我院。

既往体健,无乙肝病史,无疫区接触史。

2.查体

皮肤轻度黄染,巩膜黄染,余无异常。

3.初步诊断

黄疸原因待查, 溶血性黄疸?

当我接诊周先生时,也有点发蒙,但基本思路还在。

患者既往体健,以间接胆红素升高为主就诊,就从间接胆红素为突破口:首先需要清楚胆红素来源、分类及代谢。


「 1.胆红素来源及代谢 」

胆红素是由含铁卟啉在体内代谢产生(卟啉:是一类由四个吡咯类亚基的α-碳原子通过次甲基桥(=CH-)互联而形成的大分子杂环化合物。其母体化合物为卟吩(porphin,C20H14N4),有取代基的卟吩即称为卟啉。如与镁配含有二氢卟吩位结构的叶绿素以及与铁配位的血红素,体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。
 
血红素与胆红素有什么关系?
 
80%~85% 的胆红素来自衰老的红细胞崩解。(红细胞主要成分为血红蛋白,血红蛋白是由 4 个亚基组成的结构,每个肽链可结合 1 个血红素形成 1 个亚基,每个肽链就是 1 个珠蛋白。

肝、脾、骨髓等单核吞噬细胞系统将衰老的和异常的红细胞吞噬,分解血红蛋白,分解的血红蛋白生成和释放游离血红素,血红素在血红素加氧酶的作用下转化成胆绿素,再经过还原酶作用下变成胆红素。

图源:《生物化学与分子生物学》第 8 版教材,P247

这种胆红素是非结合性的(未与葡萄糖醛酸等结合),也因为不能直接与重氮化试剂反应,又称为间接胆红素。间接胆红素在运输至肝脏中与葡萄糖醛酸结合形成结合胆红素(直接胆红素)。

以下为经典的胆红素代谢过程图:

图源:《诊断学》第 8 版教材,P37



知道胆红素代谢原理后,我们再来分析胆红素升高都有哪些原因。


「 2.胆红素升高原因 」



间接胆红素升高为主

a.生成过多:红细胞破坏过多(溶血、输血血型不合、恶性疟疾);

b.肝摄取异常:肝损害(病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎等)、吉尔伯特综合征等;

c.肝内葡萄糖醛酸结合系统不成熟:婴儿生理性黄疸、哺乳性黄疸等;还有一些少见的比如剧烈运动、妊娠等



直接胆红素升高为主

肝脏疾病:产生的直接胆红素释放至外周血;胆道系统梗阻不能排出胆红素(胆道结石、肝癌、胰头癌等)



两者均升高明显

肝损害严重,导致肝脏合成间接胆红素能力降低、合成的直接胆红素直接释放入血

 

「 3.终于确诊 」

该患者间接胆红素升高为主,下一步则需要寻找间接胆红素升高的原因。






完善检查

血常规:正常。

肝功:AST 23.6 umol/L,ALT 26.2 umol/L, IBIL(间接胆红素) 87.9 umol/L(↑),TBIL (总胆红素)97.6 umol/L(↑),LDH 177.9U/L。

溶血指标:库姆实验、酸溶血试验、血红蛋白 A2测定、血浆游离血红蛋白测定等均无明显异常,PNH 克隆、贫血四项、抗核抗体谱、乙肝五项、丙肝抗体均阴性,腹部彩超无异常

点击查看大图

图源:作者提供

那能否排除最常见引起间接胆红素升高的溶血性黄疸呢?看一下溶血的诊断依据:


红细胞破坏的直接证据


红细胞破坏的间接证据
间接胆红素增加
尿胆原升高
血浆结合组蛋白降低
血浆游离血红蛋白升高
血红蛋白尿
尿含铁血黄素阳性
乳酸脱氢酶升高
红细胞寿命缩短(不大适用)

网织红细胞计数升高
外周血图片可见有核红细胞、嗜多色红细胞
骨髓红系增生活跃
 
 
 
根据指标,患者可以排除溶血性黄疸,结合其他指标也可以排除肝损害、药物等导致的黄疸。
 
于是猜测患者患有吉尔伯特综合征,进一步完善检查,发现患者有吉尔伯特综合征 UGT1A1 基因。
 
患者最终诊断:吉尔伯特综合征。


「 4.何为吉尔伯特综合征 」

吉尔伯特综合征比较少见,具有家族性(与遗传有关,为常染色体显性遗传)。目前认为其发病机理主要是肝内胆红素结合异常。在人群中基因频率约占 2% ~ 5 %,此病在人群中的发病率并不低,但国内文献报道较少。

本征于 1901 年由 Gilbe rt 首先报告,又称特发性非结合性高胆红素血征,是体质性黄胆中最常见的一种。本病常被误诊为急性病毒性肝炎、其它慢性肝病或胆囊疾患、溶血性疾病等。

临床报告不多,多见于青年男性,常由疲劳、情绪激动、饥饿、感染、发热、手术、酗酒等诱发或加重。






吉尔伯特综合征诊断依据

1、慢性间隙性黄疸,有家族病史,全身情况良好,亦无消化道障碍症状。发作期可有乏力、易疲劳及消化道症状。

2、体检除轻度黄疸之外,无其它异常体征。

3、实验室检查除外溶血性、肝细胞性及阻塞性黄疸。

4、服用酶诱导剂苯巴比妥 2 周,血清胆红素显著下降。

5、低热卡试验 400 kcal/d  2~3 天,血清胆红素浓度较试验前增加至少 1 倍以上,对本病有诊断价值。

本文病例中患者排除了常见病因后直接检查基因,明确诊断。(注:如果用「药物间接诊断」,让患者先服用药物一段时间后再去复查胆红素是否下降,不如基因检测直观、方便。)


本病预后良好。据报道该病人的寿命可与正常人一样,临床医师应帮助患者解除不必要的思想负担。但该病患者成年后应避免与同样患有该病的异性婚配。本文病例中患者胆红素轻度升高,可不予治疗。


「 5.作者有话说 」

今日病例中患者黄疸反复近 2 年,但一直被误诊,主要原因为患者所患疾病为罕见病,但认真分析一下就能发现,其实质就是胆红素升高的诊断及鉴别诊断,抓住主线,罕见病也能被诊断出来。


【参考文献】

[1] Acase of Gilbert syndrome caused by UGT1A1 gene compound heterozygous.JZhejiang Univ(Med Sci),2020,49(3):406-408. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2020.04.13.

[2] 梁志强,陈益平.一家三口患吉尔伯特(Gilbert)综合征[J].浙江临床医学,2002(11):802.

[3] 束长存.Gilbert综合征一例报告[J].北京医学,2000(02):108.

[4] 吉尔伯特综合征误诊1例, Clinical Focus,August 20,2005,Vol20,N0,16.

来自: 丁香公开课 | 作者:丁香公开课
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