《基因多态性与抗栓药物临床应用专家建议》正式发布（下） ... ...

 ALL是一种由于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生所致的恶性肿瘤性疾病，儿童期(0-9岁)为发病高峰，可占儿童白血病的70%以上。6-MP 是治疗方案的重要组成部分，但常引起以白细胞减少为主的骨髓抑制导致治疗中断。

一项纳入不同种族儿科ALL患者的研究发现，东亚及西班牙人群中NUDT15 R139C的突变频率最高(10.4%和7.1%)，欧洲人群较低(0.46%)，非裔人群中则未发现该位点的突变。同时该研究也证明在ALL患者中NUDT15 RI39C与白细胞减少之间存在相关性。此外台湾学者在404名儿科ALL患者中研究了NUDT15 R139C与6-MP最大耐受剂量之间的关系，结果发现NUDT15 R139C的突变频率显著高于TPMT(11.6%vs. 1.6%),而NUDT15 RI39C的T/T，CT及C/C基因型的6-MP耐受剂量分别为9.4, 30.7和44.Img:m^-2, 许多研究都发现在维持治疗期间NUDT15 R139C突变基因携带者的6-MP耐受剂量低于野生型患者, Hisato Suzuki等则把患者年龄也考虑了进去，结果认为7岁以下NUDT15 RI39C TT型患者的6-MP耐受剂量显著低于野生型(p=0.04) ,而在7岁以上儿童中未观察到明显差异，因此认为NUDT15 R139C基因型在学龄前儿童ALL患者中可能对6-MP剂量的调整具有指示作用。从以上研究来看NUDT15 RI39C C/C、 C/T、T/T基因型患者的6-MP耐受剂量呈现一个递减的趋势，这或许可以帮助临床在患者初次使用6-MP时对其剂量进行调整。表2为在ALL疾病中NUDT15基因多态性的相关研究。

IBD和ALL是两种不同类型的疾病，治疗时剂量有很大的差异性，但在两种疾病中都有研究证明在亚洲人群中NUDT15基因多态性可作为预测服用巯嘌呤药物后出现的白细胞减少的指标，并可用于不同NUDT15基因型ALL患者耐受剂量的调整，这些都表明了NUDT15基因型检测在亚洲人群中确实的临床价值。

巯嘌呤药物是治疗IBD, ALL及AIH等疾病的常用药物，但以白细胞减少为主的骨髓抑制一直是困扰该类药物临床安全用药的难题。美国FDA推荐给药前的TPMT基因型检测其主要依据来源于白种人中的研究，但越来越多的临床实践及研究发现TPMT的检测并没有降低亚洲人群中白细胞减少的发生率。最近研究发现在亚洲人群中NUDTI5 R139C突变基因携带者的白细胞减少发生率远高于野生型患者。但目前已有的研究仍存在着一些问题:1.研究的样本量偏小，并没有多中心的大型临床研究数据，国内仅有 一例个案报道及一项在IBD人群中的研究; 2.研究群体较为单一，多数都集中于亚洲人群，只有一篇研究比较了在不同人种中NUDT15的突变频率; 3.研究主要集中于IBD及ALL患者，巯嘌呤药物也常用于一些免疫性疾病如AIH及系统性红斑狼疮，但只有例小样本(7例)报道了NUDTI5在免疫疾病患者中的情况。

综上，未来还需要进一步扩大样本量以确定在不同种族，不同疾病中NUDT15与巯嘌呤药物所致白细胞减少之间的关系，为巯嘌呤药物的个体化应用作出贡献。