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预测新冠肺炎感染进展,这个检验指标至关重要

归去来兮 2021-1-7 46人围观 技术



有关血清淀粉样蛋白A(SAA)在感染,尤其是病毒性疾病诊治当中的应用价值,我们一直期待在医疗实践中SAA得到越来越多的重视和肯定,也持续予以高度关注。在当今全球最严重、影响最广的病毒感染性疾病-新冠疫情爆发肆虐之际,有价值有特点的快检指标尤为显得意义非凡。


我们之前在第一时间也分享了一篇华中科技大学附属天佑医院在疫情告一段落后进行的回顾性研究文献:SAA是严重冠状病毒病情评估和不良预后的生物学标志物(点击可查看)。该文章回顾分析、系统地研究了132例COVID-19患者中SAA,CRP,PCT,WBC,L,PLT炎症指标以及CT影像的动态变化,用于评估各指标在辅助诊断COVID-19感染中预测病情严重程度和预后方面的临床价值,得出结论:单独使用SAA或与L((淋巴细胞计数))联合检测(SAA / L)可用作提示和监测COVID-19患者炎症状况的重要标志物。其中,SAA/L是评估COVID-19严重程度和预后的敏感指标;而监测SAA的动态变化并结合CT影像,对COVID-19的早期诊断和治疗具有重要的临床价值。


最近,武汉大学中南医院等单位又针对SAA进行了更广泛、更多样本量的多中心回顾性队列研究,进一步得出了一致和肯定的结果,SAA及相关实验室指标组合是预测COVID-19病毒感染进展的新型生物标志物,具有非常重要的临床应用价值和意义。


现分享《多中心回顾性队列研究证实SAA及其实验室指标组合是预测COVID-19进展的新型生物标志物》(点击文章末尾阅读原文可查看原文献),希望SAA这一具有独特特点和优势的生物标志物,以及SAA相关优势检验指标组合,能在实际感染疾病诊治、发热门诊筛查、疫情防控等临床诊治工作中,越来越受到重视,发挥出它应有的价值和作用。


文献共计4420字,阅读需9分钟


(可滑动查看)

文献信息: J Virulence. 2020; 11(1): 1569–1581.doi: 10.1080/21505594.2020.1840108

发表杂志:VIRULENCE/Virulence IF: 5.542 (2019年度)

研究单位:

1武汉大学中南医院检验医学科、循证医学和转化医学系等

2 Orient Health Care, Stego Tech LLC , King of Prussia, PA, USA.

3武汉大学基础医学院免疫学系

摘要:

由SARS-CoV-2引起的2019冠状病毒病(COVID-19)大流行正在全球蔓延。到目前为止,还没有有效的生物标志物能够及时预测患者的疾病进展。本研究对2020年1月10日至3月26日在武汉市三所医疗中心(分别是中国武汉市雷神山医院、武汉大学中南医院和武汉第七医院)住院的3265例新冠肺炎确诊病例进行回顾性分析,分析了COVID-19患者的炎症特征,并论证其对COVID-19疾病进展的影响,使用单变量和多变量logistic回归模型来确定疾病进展的可能危险因素,并采用19.2.0版本MedCalc软件明确了它们的临界值,以及炎症指标对疾病进展的敏感性和特异性。研究结果提示,年龄(95%CI,1.017至1.048; P <0.001),血清淀粉样蛋白A(SAA)(95%CI,1.216至1.396; P <0.001)和红细胞沉降率(ESR)(95%CI,1.006至1.045) ; P<0.001)可能是疾病进展的危险因素。 SAA的曲线下面积(AUC)对COVID-19的进展为0.923,SAA的最佳预测临界值为12.4mg / L,灵敏度为83.9%,特异性为97.67%。SAA及其相关指标组合是预测COVID-19疾病进展很有价值的新指标。


关键词:COVID-19,血清淀粉样蛋白A,疾病进展,危险因素,预测因子,生物标志物

研究背景

(可滑动查看)

SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19爆发影响了整个世界。截至2020年7月26日,中国已报告累计确诊病例86967例,COVID-19累计死亡4659例。在中国境外已报告了约累计确诊病例16036072例和累计死亡641496例。(截至2021年1月7日早,中国已报告累计确诊病例97217例,COVID-19累计死亡4795例。在中国境外已报告了约累计确诊病例87545149例和累计死亡1886080例。)


COVID-19最常见的初始临床表现是发烧,干咳,疲劳和呼吸急促。大多数COVID-19病例无症状,轻度或普通,而五分之一是重症或重症患者。在中国,估计的总死亡率为2%至3%,但武汉有一半的危重患者最终因危及生命的并发症而死亡。


目前临床医生最关注的是两个重要问题:

1. 疾病何时从轻度发展为重度?

2. 有什么实验室参数可以用来警示一线临床医生?


该研究就此回顾了武汉市三个医疗中心(这三所医院是政府指定的武汉市收治COVID-19患者的医院)的3265名住院的COVID-19患者,并研究了该爆发性病毒性疾病进展过程中血清淀粉样蛋白A(SAA)降钙素原(PCT)C反应蛋白(CRP)红细胞沉降率(ESR)白细胞介素6(IL-6)几种炎症指标水平的变化,旨在找到一个能够有效预测COVID-19患者从轻度进展至重度的标志物。

研究方法

(可滑动查看)

本研究采用多中心回顾性队列研究方法,从2020年1月10日至2020年3月26日期间,武汉大学雷神山医院,武汉中南医院和武汉第七医院收治的共3265名经实验室确诊的COVID-19患者。所有参与者均符合中国国家卫健委(NHCC)关于COVID-19的诊疗方案(第7版)的临床诊断标准。根据NHCC新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第7版),在确诊COVID时,COVID-19患者严重程度分层如下:


(一)轻型:临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。

(二)普通型:具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。

(三)重型:成人符合下列任何一条:

1.出现气促,RR≥30次/分;

2.静息状态下,指氧饱和度≤93%;

3.动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300mmHg(1mmHg=0.133kPa)。

(四)危重型:符合以下情况之一者:

出现呼吸衰竭,且需要机械通气;

出现休克;

合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。


对患者进行了包括SARS-CoV-2核酸病原学检测,以及炎性标志物的实验室测试:C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A采用乳胶增强免疫比浊测定法;使用电化学发光免疫分析法检测白细胞介素6(IL-6);自动酶联分析仪检测降钙素原(PCT);还使用流式细胞仪测定了淋巴细胞亚群。


治疗上,患者主要接受抗病毒,抗菌,抗真菌以及皮质类固醇激素治疗(详见原文)。


最常见的并发症是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(663 [20.3%]),急性心脏损伤(ACI)(508 [15.6%]),急性肾损伤(AKI)(287 [8.8%])和休克(243 [7.4%])。


在3265名患者中,有152名最终死亡,总体死亡率为4.7%(152 / 3,265)。


在这些死亡组患者中,普通患者为22.37%(34/152),严重患者为19.74%(30/152),重症患者为57.89%(88/152)。

研究结果


3265名COVID-19患者的血液学和生化指标表明,当疾病的严重程度从轻型逐渐变为重型时,患者的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数降低更多,血液测试中血红蛋白降低。此外,观察到一些生化参数的显著变化,包括血浆总蛋白和白蛋白降低,以及β2微球蛋白和乳酸脱氢酶(LDH)升高。炎症相关指标分析表明,重症患者的降钙素原(PCT),C反应蛋白(CRP),血清淀粉样蛋白A(SAA),红细胞沉降率(ESR)和白细胞介素6(IL-6)的水平明显高于其他类型(所有P <0.001)。凝血曲线中最突出的异常是危重病例中D-二聚体的水平升高,中位水平为1.26μg/ mL [IQR, 0.44 to 3.63]。(表1请点击阅读原文查看)


SAA及其组合指标对疾病进展的预测价值


接下来,研究进一步确定了康复患者和死亡组患者入院与出院或死亡期间几种炎症指标的变化。如图1和表S2所示,研究观察到,与入院当天相比,出院当天的血清SAA水平显著降低(中位数为8.58 [IQR,5.44至25.20] vs 14.07。[IQR,6.55至133.20],P <0.001)。

相反,死亡组患者在死亡当天的血清SAA水平显著增加(中位数134.90 [IQR,121.7至202.50]与90.92 [IQR,79.51至134.90],P = 0.004)。


(图1请滑动下方模块,原文表2请点击阅读原文查看)

图1幸存组和死亡组入院日期与出院或死亡之间炎症和免疫参数的比较
在两个时间点分别比较幸存组和死亡组的以下参数水平

a)SAA(幸存组,n = 299;死亡组,n = 9),(b)CRP(幸存组,n = 289;死亡组,n = 16),(c)hsCRP(幸存组,n = 138) ;死亡组,n = 17),(d)IL-6(幸存组,n = 180;死亡组,n = 28),(e)PCT(幸存组,n = 115;死亡组,n = 60 ),(f)ESR(存活者,n = 84;非存活者,n = 1),(g)淋巴细胞计数(存活者,n = 659;非存活者,n = 72),(h)CD4 / CD8比(存活者,n = 120;非存活者,n = 9),(i)CD19 + B细胞计数(存活者,n = 120;非存活者,n = 9),(j)CD3 + CD4 + T细胞计数(存活者,n = 120;非存活者,n = 9),(k)CD3 + CD8 +T细胞计数(存活者,n = 120;非存活者,n = 9),(l)CD16 + CD56 + NK 细胞计数(幸存组,n = 120;死亡组,n = 9)。

相关分析表明,SAA与CRP 、hsCRP、IL-6、PCT以及ESR正相关,而与淋巴细胞计数、CD19 + B细胞计数、CD3 + CD4 + T细胞以及CD3 + CD8 + T细胞计数呈负相关(图2(a–j))


(图2请滑动下方模块)

图2 SAA与COVID-19患者的其他实验室参数之间的相关性


(a)CRP(n = 946),(b)hsCRP(n = 570),(c)IL-6(n = 581),(d)PCT(n = 580),(e)ESR(n = 677) ),(f)淋巴细胞计数(n = 857),(g)CD19 + B细胞计数(n = 580),(h)CD3 + CD4 + T细胞计数(n = 580),(i)CD3 + CD8 + T细胞计数(n = 580)和(j)CD16 + CD56 + NK细胞计数(n = 580)。虚线表示拟合线的95%置信区间。

从轻度到晚期疾病进展的危险因素


接下来,研究使用单变量和多变量logistic回归模型来确定从轻度到较晚期(包括普通,重症和重症)疾病进展的危险因素。如表2所示,多变量logistic回归模型显示年龄(OR,1.032 [CI,1.017至1.048]; P <0.001),SAA(OR,1.303 [CI,1.216至1.396]; P <0.001)和ESR(OR,1.025 [CI] ,1.006至1.045];P <0.001)可能是疾病进展的危险因素

SAA及其指标组合对新冠肺炎进展预测的敏感性和特异性


接下来对SAA,CRP,hsCRP和IL-6单独用于预测从轻度到晚期的疾病进展风险的敏感性(普通,严重和重症)进行研究。如图3(a)所示,ROC分析得出的AUC证明SAA水平对主要结局的预测值为0.923(CI,0.896至0.944)。SAA水平的最佳预测临界值为12.4 mg / L,敏感性为83.9(CI,80.3%至87.1%),特异性为97.67(CI,87.7%至99.9%)。SAA水平> 12.4 mg / L提示患者疾病进展的高风险,需要及时的治疗干预以下AUC为hsCRP(0.902)> CRP(0.885)> IL-6(0.817)>淋巴细胞计数(0.811)> ESR(0.678)> PCT(0.659)(表3)。此外,SAA,PCT和淋巴细胞计数的组合被确定为预测疾病进展风险的最敏感参数AUC为0.959(CI,0.934至0.977),最佳预测截止值为0.923,敏感性特异性为88.54%(CI,83.0%至89.8%),特异性为100%(CI,81.5%至100%)(表3)。次要组合为SAA +PCT,临界值为0.923,灵敏度为86.67%(CI为84.7%至91.7%),特异性为100%(CI为83.2%至100%)。


(图3请滑动下方模块)

图3不同生物标记物对疾病从轻度发展到更严重类型的风险的预测以及不同水平标记物的死亡发生率。


(a)SAA,CRP,hsCRP,ESR,PCT,IL-6和淋巴细胞计数的ROC曲线下面积(AUC),(b)各种组合的AUC。SAA + CRP(Logit P = −0.039 + 0.056×SAA + 0.121×CRP),SAA + hsCRP(Logit P = 0.375 + 0.035×SAA + 0.110×hsCRP),SAA + ESR(Logit P = 0.197 +0.075×SAA + 0.008×ESR),SAA + PCT(Logit P = −0.453 + 0.241×SAA – 0.067×PCT),SAA + IL-6(Logit P = −0.113 + 0.055×SAA + 0.028×IL-6)或SAA +淋巴细胞计数(Logit P = 1.837 + 0.074×SAA – 1.099×淋巴细胞计数)。SAA的AUC加上PCT和淋巴细胞计数(Logit P = 1.163 + 0.199×SAA + 0.391×PCT – 1.019×淋巴细胞计数)。(c)SAA,(d)CRP,(e)hsCRP,(f)IL-6,(g)PCT和(h)ESR不同水平的累积发生率比较

根据Kaplan-Meier生存曲线计算死亡的累积发生率。SAA> 12.4 mg / L或CRP> 5 mg / L或hsCRP> 2.05 mg / L或IL-6> 8.02 pg / mL或PCT> 0.04 ng / mL的患者与死亡相比增加了死亡风险它们的对应物(对数等级P <0.001)(图3)。同样,ESR> 14 mm / h的患者的死亡发生率比ESR≤14 mm / h的患者更高(对数秩P = 0.005)。


讨论




据报道,大多数COVID-19患者是轻度或普通患者,而五分之一是重症或重症患者。在中国,COVID-19的死亡率为23%。但是,在某些国家,该病死亡率超过10%。目前,奋战在疫情前线的医生,他们最紧急的任务是降低新冠感染的死亡率。此前有研究已经证明死亡病例主要来自重症或危重症。一部分的无症状患者也可能发展为重症或危重症病例,从而增加死亡风险。因此预防疾病从轻度向更严重的阶段进展应该是降低疾病死亡率非常有价值的策略。为此,开发能够及时预测COVID-19患者疾病进展风险的生物标志物至关重要。

血清淀粉样蛋白A(SAA)是感染和炎症过程中的一种急性时相反应蛋白。新兴证据表明,SAA可能是病毒感染的潜在标记物,例如EB病毒,巨细胞病毒,丙型肝炎病毒以及流感病毒感染。数据表明,SAA可能是病毒感染中的重要生物标志物。一项资料丰富的研究报告指出,SARS患者的血清中发现了高水平的SAA。最近,Zeng等已经证实,炎症标志物,例如SAA,CRP,PCT和ESR与COVID-19的严重程度有关[1]在本研究中,单变量和多变量logistic回归模型表明SAA、年龄和ESR是疾病进展的独立危险因素。此外研究结果也提示,包括SAA,PCT,CRP,hsCRP和IL-6在内的炎症指标会随着COVID-19的恶化而波动。进一步的相关分析表明,SAA与CRP,hsCRP,PCT,ESR和IL-6正相关,而与淋巴细胞计数,CD19 + B细胞,CD3 + CD4 + T细胞和CD3 + CD8 + T细胞计数负相关。此外,研究的数据与其他报告一致,在这些报告中,患者,特别是重症患者,随着疾病的进展淋巴细胞计数逐步下降[2][3]。这些数据表明,淋巴细胞计数减少可能是新冠病毒感染的一种特殊现象。为此研究分析得出SAA,PCT和淋巴细胞计数组合的AUC为0.959,灵敏度为88.54%,特异性为100%,表明它们作为疾病进展的预测指标具有重要价值和意义,可以完美预测COVID-19的疾病进展。

此前基于来自132名COVID-19患者的数据,Li等人报道SAA /淋巴细胞计数,CRP,SAA和淋巴细胞计数对于评估疾病的严重程度很有价值[4](此文第一段分享)。这项研究的结果与本报告一致。更重要的是,武汉大学中南医院该研究涵盖了来自多个中心的更大样本量的COVID-19患者,从而为SAA在COVID-19疾病进展中的预测作用提供了更有说服力的证据

END

国赛检测



国赛生物作为国内特定蛋白检测领域的先行品牌,一直是血清淀粉样蛋白A(SAA)项目的大力推广者,致力于让临床大夫和检验工作者充分认识到炎症标志物、急性时相反应蛋白SAA的独特特点和临床优势,积极推进新老感染标志物的更完善应用,比如门急诊新三大常规(血常规+CRP+SAA),脓毒症全病程管理IP组合(PCT+IL-6),促进抗生素合理使用等的联检方案的配置与实施,希望为检验医学的发展和临床疾病诊治能力的提升献策献力。


注:原文为英文发表文献,限于篇幅略有删减,翻译分享仅供参考,不到之处还请谅解。


【参考文献】

[1] ZengF, HuangY, GuoY , et al. Association of inflammatory markers with the severity of COVID-19: a meta-analysis. Inter J Infect Dis. 2020;96:467–474 
[2] WuZ, McGooganJM . Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese center for disease control and prevention. Jama. 2020;323(13):1239–1242.
[3] WangD, HuB, HuC, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. Jama. 2020;323(11):1061–1069.
[4] LiH, XiangX, RenH, et al. Serum amyloid A is a biomarker of severe Coronavirus disease and poor prognosis. J Infect. 2020;80(6):646–655.
来自: 检验医学网 | 作者:Jivian
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