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小心液体活检的假阳性

归去来兮 2020-11-16 35人围观 技术

近日,肿瘤领域顶级期刊JAMA Oncology发表了一项最新研究,这项研究以晚期前列腺癌为核心开展,研究成果很可能适用于且可指导多种癌症的精准用药,值得所有关注癌症治疗人士的注意。

概述
美国食品药品监督管理局(FDA)于2020年5月以来先后批准了2种PARP抑制剂(PARP inhibitor, PARPi)类药物Olaparib和Rucaparib用于转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的治疗。
PARPi是一类靶向药物,使用之前需明确患者是否发生BRCA1/2或ATM 等相关基因突变。细胞游离DNA(Cell-free DNA,cfDNA)检测是一种常用的基于血浆样本的液体活检方法,为方便表述,后文统称为液体活检。
如果患者的液体活检结果为阳性,即患者的确携带携带BRCA1/2或者同源重组修复(HRR)通路相关基因突变,那该患者就可以使用PARPi进行前列腺癌治疗。
本次研究最重要的一个发现是:人体内存在一种现象——克隆性造血(Clonal Hematopoiesis,CH),也可以导致样本中检测出HRR通路相关突变。
也就是说,我们原本希望通过液体活检来明确肿瘤中发生了上述这些突变,以指导治疗方案的选择,但是由于存在CH现象,即便肿瘤中没有这种突变,也有可能出现阳性结果,即出现“假阳性”,进而错误指导临床用药。
这无疑是对靶向治疗的一个新的挑战。
详述
随着年龄的增长,人体会出现各种宏观或者微观的变化,我们肉眼能看到的,比如头发变白,出现皱纹等都是一种衰老的标志,是正常的生理过程;而我们肉眼看不到的地方,比如细胞和DNA等也在不断发生着变化。
克隆性造血,也是一种年龄相关性现象,此时人体造血干细胞内DNA会发生突变,但大多数突变是无害的,称之为意义未明的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate potential ,简称CHIP)。
这引起了癌症靶向治疗领域专家的重视,因为这种突变一旦混入循环血,我们将无法确定检测到的突变是来自肿瘤脱落的DNA,还是来自人体造血干细胞脱落的DNA,这必然会干扰靶向药物的使用。
此前也有研究称,CHIP突变对靶向治疗需检测的相关基因影响较小。但是,来自威斯康星大学医学院遗传学和实体瘤实验室的Pritchard博士带领的团队却有新的发现。

本次研究总共招募了69位晚期前列腺癌患者(出现远处转移或者进行局部治疗后PSA升高者)。通过一个大型的癌症二代测序Panel(一种基因检测方法)对患者进行液体活检以获得患者基因突变情况。同时,为了明确液体活检获得的基因突变的来源,还选择全血样本作为对照进行检测。
这也不难理解,大家都知道血浆和全血最大的差别就是后者含有血细胞,如果突变来自于克隆性造血,那么在血细胞中就一定能检测到突变,说明会对液体活检结果产生干扰。然后对CHIP突变的基因谱(即克隆性造血可发生哪些基因突变)和发生频率等进行统计。
最终,通过对数据进行运算和分析后发现,CHIP突变成分在液体活检的总突变中超过2%的患者有13位。并且有7位患者(约10%)的CHIP基因突变谱包括了PARPi类药物需要检测的基因,其中5位患者检测到ATM基因突变,1位患者检测到BRCA2基因,1位患者检测到CHEK2基因。
整体来看,大约10%的晚期前列腺癌患者进行液体活检时结果会受到CHIP突变的干扰,以ATM基因频率最高。并且使用液体活检筛选出的可使用PARPi类药物的患者,有一半受到CHIP突变的干扰。
Pritchard博士在接收采访时也表示,临床上在进行液体活检时,应同时对全血样本进行检测,以排除检测到的突变是来自于CHIP的突变。
答疑
有读者可能会想,既然血液标本可能导致假阳性,那使用肿瘤组织标本进行检查是不是更准确?
原则上是的。一般来说,组织活检是癌症诊断的金标准,需要从患者体内采集一块肿瘤组织进行检测。
液体活检,相对于组织活检而言,因其是一种非侵袭性或称无创检测,越来越多应用于癌症诊断中。近些年来,液体活检取代组织活检的呼声也越来越高,但多维度的验证依然很必要,而本项研究成果也正是为这样一个大的癌症诊断体系的改善提供了理论支持。
这绝不是否认液体活检的临床价值,而是为我们能更合理的利用它提供支持,作者也提出了相应的解决方法。
另外,本文开头处提到,这项研究成果也可能适用于其他癌症。
相信看到这里大家基本都能明白,克隆性造血并非只存在于前列腺癌患者,其他癌症患者甚至正常人也存在,所以人体循环血中一定会以某种概率混杂着来自克隆性造血的基因突变,因此使用其他靶向药时检测结果出现假阳性的可能也不能完全排除。
而且PARPi早在2014年就获批用于卵巢癌的治疗,其他还有乳腺癌、输卵管癌等也是其适应症,但是使用前大多都需要进行基因检测来明确患者是否携带合适的基因突变,当然这还需要更多的研究给与支持和验证。


来自: 基因谷
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