恶性肿瘤患者基因变异检测结果的报告与解释要点

作者：张玉娟 崔巍

单位：中国医学科学院肿瘤医院检验科

基因检测项目的选择决定了整张报告单的主体内容，检测项目因检测目的不同而不同。肿瘤基因检测结果和结论须放在报告最醒目位置，以便临床医师方便看到。

广义上讲所有肿瘤患者均可接受基因检测，而狭义上多根据指南推荐，不同的疾病、不同的分期做不同的基因检测，如美国国立癌症综合网络（NCCN）《结直肠癌临床实践指南》[3]明确指出：所有转移性结直肠癌患者都应检测RAS（KRAS 和NRAS）基因突变状态，所有具有RAS基因突变的患者均不应接受EGFR单克隆抗体类药物的靶向治疗。国家卫健委也颁布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2019年版）》[4]，明确指出：抗肿瘤药物临床应用需在病理组织学确诊或靶点检测后方可使用，对于有明确靶点的药物，须遵循靶点检测后方可使用的原则，如针对转移性的结直肠患者，应用西妥昔单抗前必须使用经过验证的方法检测RAS基因状态，RAS基因野生型是接受西妥昔单抗治疗的先决条件，而应用贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼则不需要检测靶点。指南或指导原则为肿瘤患者个体化靶向治疗用药提供了参考依据，根据指南或指导原则进行基因检测最有助于临床的诊疗，也是最易被患者接受和受益的。

在某一特定基因状态检测的结果报告中应包含项目名称、检测的基因座位、突变位点和检测结果，同时为准确客观地描述所检验的结果，避免歧义，需明确描述本次实验所检验的基因位点或变异位点，并在报告解释中进行详细说明。检测结果的报告方式为：“未检出”/“未检测到突变”或“检测到突变”。例如，项目名称为EGFR基因突变检测，结果显示，19外显子19-del为“未检测到突变”， 20外显子T790M为“检测到突变”，21外显子L858R为“未检测到突变”。

值得注意的是，通过测序方法可能检测到更多的突变，如TP53、Rb1等，研究发现这些基因也是与肿瘤发生发展相关，但是迄今尚未发现针对该基因的靶向药物。因此，必须熟知虽然检测技术能帮助找到某些基因变异，但不是所有的基因变异都有对应的靶向药物，即找到基因变异，并不是意味着一定会有对应的靶向药物。一般而言，首先要检测出基因变异，再判断这个基因变异是否明确影响了蛋白的功能，靶向药物是否能起到一定作用，进而判断本患者所患疾病是不是适合使用相应的靶向药物。

在肿瘤患者化疗药物应用方面，检测的是药物基因多态性，如他莫昔芬药物药物基因组学检测报告，基因检测位点为CYP2D6*10（C188T）、CYP2D6*10（G4268C）、CYP2D6*5（del）、SULT1A1*2（F638A）。但由于药物疗效的证据是来自于两队人群（“野生型”和“突变型”）的研究，因此，针对单个患者而言，并没有靶向药物针对性强，这需要在结果解释或备注中做特殊说明。

近年来，随着人们对自身健康管理的重视，许多人自愿选择全基因组检测健康查体。但开具检测项目的医生有时未重视检测前与受试者进行充分沟通，检测后也未提供充分的报告解释或咨询服务，受试者拿到报告后有时不知所措。基于此种原因进行的基因检测需要全程管理，完善细节，充分的检测前沟通和解释说明，这有助于报告的发放和患者的理解，如肿瘤遗传基因BRCA1/2 的风险评估与获益[5]。此外，还有一些与目标疾病无关的意外发现要充分和受试者进行检测前沟通，并制定哪些结果需要体现在报告中，哪些不需要。美国医学遗传学与基因组学学院（American College of Medical Genetics，ACMG）推荐59个基因的意外发现可在报告中列出[6-8]，而有些专家则认为若在报告中列出该部分内容有可能导致受试者的恐慌、焦虑，同时增加了报告解读的难度。因此，对于此种情况，需要检测前充分的沟通，由受试者决定行使“不知情”权[9]。

针对不同的检测项目其结果解释也是不一样的，比如肿瘤患者用药解析又可分为靶向用药解析和化疗用药解析，靶向药物解析又可分为靶向药物用药敏感、靶向药物用药耐药或无效以及及研究结论不一致的靶向药物用药。比如某一肺癌患者基因检测结果提示EGFR基因外显子19缺失、T790M突变、C797S突变，同时Her2拷贝数增加，分析结果发现外显子19缺失，这提示对吉非替尼等敏感，T790M突变提示对吉非替尼等耐药，同时C797S突变提示对T790M突变耐药[10]。而针对Her2拷贝数增加，有的文献报道曲妥珠单抗是有效的，而有的则报道无效[11, 12]。综合该患者的检测结果，推测吉非替尼是无效的，不推荐使用。那西妥昔单抗是否可以使用呢？这需要根据患者之前的治疗经过，副反应等进行综合考虑，并通过与患者充分沟通后再权衡判断。靶向药物的疗效虽好但只能杀灭具有该靶点的癌细胞，对于其他的靶点通常是无助。因此，虽然推荐患者使用西妥昔单抗，但是由于该患者同时携带有T790M和C797S突变的癌细胞，临床治疗效果还是要视个人情况而定。在此也再次说明与患者充分沟通的重要性。

对于肿瘤患者化疗药物疗效结果的解析，由于其研究结论是基于两个人群的研究，如A人群的基因型是A，B人群的基因型是B，如果研究发现A人群的化疗效果较B人群好，则得出携带有A型基因的人群对该化疗药物效果好，这是整体人群的趋势结果，如果应用到单个个体，还受到个体患者药物代谢动力学以及体内复杂作用等影响，因此，化疗药物基因多态性的检测对于临床用药指导的意义是有限的，不能作为化疗用药的唯一依据。

对于健康受试者的基因检测报告结果解释最为繁重，充分的检测前沟通、知情同意书签署以及检测后的咨询服务尤为重要，明确具体的检测目标，比如是否具有家族性的疾病发生，比如母亲或姐妹是否罹患乳腺癌，则受试者此次的目的主要针对与临床表型相关或高度怀疑的变异位点筛查BRCA1/2，如果检测阳性则需要对患者进行风险评估与预测[13]，并与遗传咨询师充分沟通再决定是否行干预性的操作。

此处的内容可包含方法学和数据库选择优势和局限性说明。局限性说明包括实验检测方法和数据库本身对阴性和阳性结果的影响，比如方法学的敏感性、特异性、数据库的人群范围、数据库分析的特点等，以便作出对相关临床意义的解读，以及对患者和医师的进一步建议等。此外，可附列参考文献等对结果进行判读和解读，但指南所列仅为普遍原则，而具体的细节仍需按疾病与基因的特点进行细化，并随着相应研究的深入而不断修正。

综上，肿瘤基因检测报告囊括的信息即专业化又要易懂，部分信息可能具有前瞻性或未知性，需要审核报告的人员紧跟国内外最新进展，及时纳入新的证据作为报告的解释内容，而对于报告的解读则需要专业人士进行，必要时需要联合受试者、临床医师、检验医师、遗传分析师对报告进行综合分析。

参考文献略

注：本文来源于《临床实验室》2020年第5期“肿瘤及伴随诊断”专题