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这些年,徘徊在“冷宫”边缘的肝炎诊断标志物

面气灵 2019-12-24 09:32 AM 1254人围观 医学


现代检验医学正处于飞速发展的黄金时期,检验指标呈现井喷状态。对传染性疾病(如病毒性肝炎)诊治而言,检验更是居于核心地位,强势的肝病学科往往伴随强势的检验实验室。不过,如果把诸多诊疗标志物比做 “后宫佳丽三千”,它们势必有地位高下之别;有帝王身侧之重臣,也有久居深宫不得宠的妃嫔。笔者在此枚举8个肝炎标志物,她们像是徘徊在寂寞冷宫的红颜,可能郁郁终老而不复重用;看似残酷,却也是科学发展、新旧诊疗更替之必然。


1
 抗-HAV IgG 


甲型肝炎病毒(HAV)引起的甲型肝炎属急性肝炎,经粪-口途径传播,一般不转为慢性,预后良好。粪便HAV抗原和粪便/血清RNA均为感染的直接证据,但持续时间短,很难逮到,临床诊断依赖于检测血清HAV抗体(如图)。HAV IgM在感染早期(3-7周)出现并迅速达到峰值,持续3-4月后阴转,是诊断甲型肝炎的主要指标,而HAV IgG产生后,可维持10年以上甚至终身阳性,无法区分现症和既往感染,80%中国人HAV IgG阳性,因此阳性结果诊断价值有限。


若留取系列血清,观察血清IgG水平出现4倍以上的升高,亦提示急性HAV感染,但这仅仅是一种检验理论,现实世界中,并没有几个患者能留取系列血清观察IgG滴度的变化,所以,HAV IgG的检测更多不用在临床,而用于流调,或评价疫苗效果。


冷门指数:★★★★(五颗星表示“最冷”)





1

2
 HBV基因型/亚型


乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的慢性乙型肝炎、肝硬化和肝细胞肝癌仍然是严重威胁我国民众健康的卫生问题。HBV分为A-H等基因型及多种亚型如B1,B2,C1,C2等,我国HBV基因型的地域分布有所不同(见下图)。


相对慢性丙型肝炎被彻底治愈的辉煌,慢性乙型肝炎的治疗数十年如一日,一直较(jìn)为(zhǎn)稳(huǎn)健(màn),新药研发也是前路漫漫。口服、强效、低耐药、副作用小且廉价的核苷(酸)类似物(如恩替卡韦和替诺福韦)药物可优先考虑,部分患者则可选择长效干扰素,或联合治疗。


虽然有研究提示,B型患者对干扰素治疗的响应比C型要好一些,同时,C型乙型肝炎患者罹患肝癌的风险也高于B型,但实际上,HBV基因型/亚型很少左右治疗方案的选择,对自然或治疗结局的预测价值也较为有限,并非HBV诊治之重要标志。


冷门指数:★★★★




1

3
 HBV耐药突变

HBV耐药检测曾经是肝病检验领域的一个热点,诸如我们熟悉的YMDD检测,就是检测HBV逆转录酶上一个关键的、由4氨基酸构成的关键功能位点的突变(巧了,人免疫缺陷病毒[HIV]也有逆转录酶,也有YMDD位点,可见HBV和HIV有“亲戚”关系)。突变表示患者体内的病毒株开始对拉米夫定、阿德福韦和替比夫定等口服抗病毒药物产生耐药,药效变差甚至消失。


然而如前所述,这些药物都是处于被淘汰的药物,当今首选的口服抗HBV药物,耐药率都是极低的,例如,初治首选恩替卡韦治疗五年后,耐药仅为1.2%,而替诺福韦耐药率更低,甚至有无确切的耐药位点都有争论。随着耐药率高的旧药被逐渐淘汰,HBV耐药检测也变成了鸡肋。


冷门指数:★★★★




1

4
  HBsAg确认试验 

检测者很关心HBsAg的阴阳性结果,因为这个指标指示体内是否有HBV(当然HBsAg阴性并不能排除感染,但这个顾虑仅发生在那些极少数的隐匿性感染患者身上)。


临床实践中我们发现,当今主流试剂检测HBsAg的特异性令人满意,“假阳性”率很低,即使低值HBsAg阳性结果,如果核心抗体(anti-HBc)和/或e抗体(anti-HBe)也为阳性,则有很大概率为“真阳性”,而单独HBsAg阳性,或HBsAg和表面抗体(anti-HBs)两项单独阳性,尤其HBsAg值很低的情况下,一般提示结果为“假阳性”。不论如何,我们并不推荐进行HBsAg确认试验,是因为:


✦一般需要确认的结果都是低值阳性,而HBsAg确认试验往往对这样的样本无能为力,会给出“无法确认”这样带有逻辑悖论的结果。


✦我们更推荐使用不同品牌的HBsAg筛查试剂复检,如果阴性,则基本排除HBsAg阳性的可能。


✦HBsAg阳性只是诊疗的一个“起点”,临床需要根据后续HBV DNA的结果决定是定期监测,还是启动抗病毒治疗(详见如下路线图,该图引自2015版指南,很快会出2019版指南),HBV DNA比HBsAg更居诊治路线之核心。


冷门指数:★★★★★





5
 抗-HBc IgM 

高水平的抗-HBc IgM 是诊断急性乙型肝炎的主要依据,即使HBsAg为阴性,仍可诊断急性乙型肝炎;暴发性乙型肝炎可检出比一般急性肝炎更高滴度的 IgM,可能与肝细胞破坏、再生及分化不良有关,在HBsAg阴性时是病原诊断的主要依据。但该指标的局限为:


✦HBV是典型的血源性传播病毒。临床上,除了偶尔爆发院内感染,其他情形导致的急性感染很少能被注意到,所以HBc IgM的适合人群有限。


✦HBc IgM阴性不能排除急性感染。我们见过不少急性感染病例,IgM很长时间内都检测不到,所以影响其阴性预测价值(NPV)。


✦慢性乙型肝炎HBc IgM也可为阳性。HBV核心抗原可持续刺激免疫系统,产生低水平IgM,滴度与肝组织损伤程度相关,持续高水平则提示病变进展。所以其阳性预测值(PPV)也受到影响。


✦HBc IgM有IgM检测技术的“通病”。类风湿因子、其他病原体(如HAV)的IgM等也会干扰HBc IgM检测,造成“假阳性”结果。


身为一个检验标志物,最悲哀的莫过于“阴性”和“阳性”结果都没有很好的诊断价值。HBc IgM报告单上,除了标注阴阳性结果外,最好注明IgM的信号值(S/Co),能在一定程度提高诊断准确性。


冷门指数:★★★




1

6
 HCV抗体确认试验

在当今直接抗病毒药物(DAA)治愈丙型肝炎的年代,丙型肝炎病毒(HCV)感染筛查尤显重要,筛出一个、治愈一个,是每个肝脏医生的心愿。HCV抗体检测仍是最重要的筛查手段。随着化学发光技术为代表的新一代灵敏的免疫检验技术及以实时荧光PCR为代表的核酸检测技术(NAT)的发展和成熟,免疫印记(WB)确认试验沦为昂贵、复杂的落伍角色。


作为经典的抗体确认试剂——Chiron重组免疫印记(RIBA)HCV 3.0试剂,从2013年开始不再生产,美国FDA批准的、唯一用于验证HCV抗体阳性结果的指标,变成了HCV RNA;很快,2014年美国CDC也更新了HIV结果报告导则,WB地位也被NAT取代。这些策略均突出NAT之重要性,尤其对于急性感染或免疫缺损人群。HCV、HIV RNA阳性即提示启动治疗,而纠结抗体到底是“真阳性”还是“真阴性”已无必要。


冷门指数:★★★★★




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原作者: 北京大学人民医院 杨瑞锋副研究员 来源: 检验医学网
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