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阜外医院周洲主任谈高敏肌钙蛋白I快速排除急性心肌损伤

面气灵 2019-6-18 252人围观 人物


    心血管疾病仍是中国居民的首要死因,其中冠心病和急性心肌梗死的死亡率总体呈逐年上升的态势,2015年农村急性心梗死亡率为70.09/10万,城市为56.38/10万,较2002年分别升高5.8倍和3.4倍。其中近1/3急性心梗患者的症状极不典型,如何准确、快速的明确诊断是减少急性心梗死亡率的难点和重点之一,快速排除急性心肌损伤也能使患者避免不必要的治疗。

心肌肌钙蛋白(cTn)特异存在于心肌细胞,一部分结合在肌小节细肌丝中参与调节心肌细胞收缩,另有约8%的肌钙蛋白以游离形式存在于细胞质中,当心肌细胞通透性增加或者发生自我更新、凋亡甚至坏死时,cTn将被释放到外周血循环中。cTn已经成为诊断急性心肌梗死(AMI)和急性冠脉综合征(ACS)风险评估的重要心脏标志物,第三版通用心肌梗死定义已经将cTn作为首选实验室诊断标志物。随着cTn检测性能的不断提高,国际临床化学和实验室医学联盟(IFCC)的心脏生物标志物临床应用工作组将能够在不少于50%的表观健康人群检测到cTn,并且第99百分位值的总不精密度(CV)不高于10%的检测方法定义为高敏肌钙蛋白(hs-cTn)[5]。hs-cTn能检测到外周血中极微量的cTn和微小浓度变化,因此被2015年欧洲心脏病协会(ESC)非持续ST段抬高ACS管理指南(NSTEMI)推荐为0/1小时和0/3小时快速诊断心肌梗死的生物标志物。今天金宝特意邀请到了中国医学科学院阜外医院实验诊断中心周洲主任为大家就“高敏肌钙蛋白I快速排除急性心肌损伤”释疑解难。

一、基线hs-cTn水平快速排除心肌梗死

在急诊的胸痛患者中,尤其在非ST段抬高的急性冠脉综合症患者,hs-cTn的检测结果将直接影响到临床判断,因此临床医生有必要了解hs-cTn的检测特征,以便在临床工作中更好驾驭hs-cTn。空白检测限(Limit of blank,LoB)、最低检测限(limit of detection ,LoD)和最低功能检测限(Limit of Quantitation,LoQ)是描述hs-cTn检测能力的重要指标。LoB是检测不含cTn样本时的最高信号值,LoD是能够检测到的最低cTn浓度,低于LoB和LoD提示样本中cTn浓度极低,具有较高的阴性预测价值,能够比较安全的排除急性心梗。LoQ表示了总不精密度为10%时的最低检测浓度,其越低于第99th百分位点,检测能力越强。


根据胸痛患者初诊时检测的基线(即0h)hs-cTn浓度,快速排除急性心肌梗死可避免多次采血和减少急诊室留观患者。表观健康人群的第99百分位hs-cTnI浓度值是检验报告单上的参考值上限,hs-cTnI<26 ng/L (或男性<34 ng/L女性<16 ng/L)时NPV和特异性分别为94.7%和82.3%。由于hs-cTnI检测灵敏度的提高,并且在检测低值时更稳定,因此在LoD和LoQ附近有更好的阴性预测价值。


多个研究证实了将基线hs-cTn水平低于LoB和LoD作为排除急性心肌梗死的策略的可行性。在Shah等观察的疑似ACS急诊队列中,有67%的患者hs-cTnI水平低于5 ng/L(LoQ),这部分患者在至少1年内发生心肌梗死和心血管死亡的风险极低,NPV达到99.6%。但是另一个较大的队列研究显示以单独hs-cTnI<5 ng/L作为诊断切点时NPV和特异性分别为97.4%和93.9%,这意味着每11个疑似心梗的患者将有1个被漏诊。如果结合ECG则可提高到98.5%和97.2%。当采用hs-cTnI<2ng/L(LoD)作为排除标准时,多个研究显示单次检测基线hs-cTnI的NPV可达到99.3-99.6%。Carlton等纳入5个国际的研究队列,在3155例疑似心肌缺血的患者中分析了hs-cTnI<1.2ng/L的排除心梗的能力,NPV达到99.5%,特异性达到99%。最近的研究显示当联合ECG时,hs-cTnI的阈值可以提高到3ng/L,NPV能够达到100%,并且被排除心肌梗死的所有患者在1年内死亡率不足1/1000。


上述研究提示将2ng/L(LoD)作为hs-cTnI排除急性心肌梗死的切点更安全,但是由于hs-cTnI在< 5ng/L时,CV已经接近10%,因此对基线样本检测时更应注重全程质量,尽量减小实验误差。另一个值得关注的问题是对于胸痛时间小于1小时的患者,外周血hs-cTnI浓度还未升高到LoD水平,建议采集1小时和3小时的血样进行观察是更安全的。

二、动态观察hs-cTn浓度排除心肌梗死

hs-cTn检测方法未出现时,普通肌钙蛋白由于灵敏性问题,单独使用基线cTn浓度排除心肌梗死的安全性较低,因此欧美、亚太和中国的指南或专家共识均推荐动态观察cTn水平来诊断急性心肌梗死,该流程需要检测基线(即0h)、1h、2h、3h甚至6h的cTn浓度,然后根据cTn绝对或相对浓度变化来诊断心肌梗死。2011年ESC首先发布了0-3h快速排除急性心梗的指南,并作为I类推荐。Pickering等在5个队列中验证了0-3h法则,NPV为98-100%,但是敏感性变异较大88.5-95.7%。随着hs-cTn的广泛研究和应用,2015年ESC推荐了更快的0-1h快速诊断法则,但建议验证后使用。两个多中心的研究显示0-1h法则的NPV分别为99.6%和100%,甚至优于传统的联合hs-cTnI和ECG排除急性心梗的能力。


此后更优化的High-STEACS(High-Sensitivity Troponin inthe Evaluation of Patients With Acute Coronary Syndrome)策略被提出,该策略将分层阈值和正常参考值范围内微小cTn浓度变化联合(0h<5 ng/L,△0-3h <3 ng/L 且3h <99th),把漏诊概率降到最低。High-STEACS策略在0h和3h分别能排除40.7%和74.2%的患者,NPV达到99.5%。在同一人群与ESC 0-3h法则相比,High-STEACS策略能够在早期即排除更多的非急性心梗患者,并在后续的动态观察中防止假阴性的出现。


最新的研究比较了4种早期排除急性心梗的策略,hs-cTnI<2ng/L(LoD)的NPV和敏感性最高均为100%,hs-cTnI<5ng/L(LoQ)的NPV和敏感性为略低99.1%和97.1%,1h法则的NPV和敏感性分别为99.5%和98.4%,结果也显示ECG并不会显著增加NPV和敏感性。

三、hs-cTn联合其它标志物排除心肌梗死

毋庸置疑cTn是目前诊断急性心肌梗死的首选标志物,但是如果联合使用心梗早期出现的其它标志物,将有可能减少动态观察cTn浓度的次数甚至减少患者的急诊留观时间。Body等比较了cTn联合CK-MB、肌红蛋白(MYO)、B型尿钠肽(BNP)、心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)、D-二聚体(D-dimer)、髓过氧化物酶(MPO)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)快速排除急性心梗的能力,结果显示联合检测cTn和H-FABP时,NPV和敏感性分别为98.8%和96.9%。荟萃分析显示联合cTn和H-FABP的诊断能力高于单独检测cTn(AUC=0.88)。[23] 当在低风险人群中联合检测hs-cTnT和H-FABP时,对急性心肌梗死的敏感性为100%,30天内排除主要心血管事件的敏感性为98%。


与H-FABP相同,合肽素(Copeptin)也在急性心梗早期水平升高,因其在多种急性综合征中均升高,因此单独检测时诊断的精确性不佳。当与cTn联合检测时,能够使诊断特异性显著增加,尤其是能显著提高NPV。2015ESC NSTEMI指南将联合检测hs-cTn和Copeptin的双标志物策略作为0-1h和0-3h策略的补充。荟萃分析显示联合检测cTn和Copeptin诊断急性心梗的敏感性(96%)高于单独检测cTn,如果与hs-cTn联合检测则能使敏感性提高到98%。

虽然双标志物策略由于灵敏性、特异性、标准化和成本问题暂时还不能广泛应用,与hs-cTn联用的大型队列研究较少,但是从理论上和前期结果来看仍具有很大的应用潜力。
 
     hs-cTn检测方法的出现,成为临床上诊断和排除急性心肌梗死的有力手段,但是没有一种检测指标是万能的,并且随着灵敏度的提高,hs-cTn与多种疾病或生理状态相关。因此,为最大限度避免漏诊保障医疗安全,采用hs-cTn必须结合患者体征、临床症状和ECG做出最终综合的临床判断。




原作者: 金宝 来自: 临床实验室
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